引用本文： 胡建昆, 陈小龙. 新辅助治疗胃癌术后并发症的预防及处理. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(6): 701-703. doi: 10.7507/1007-9424.202104028 复制
我国卫生健康委《胃癌诊疗规范（2018 年版）》 [1]指出，对无远处转移的局部进展期胃癌推荐新辅助化疗。新辅助治疗有望在术前缩小胃癌肿瘤负荷，降低胃癌临床分期，提高手术根治可能性，提前针对肿瘤进行全身系统治疗，同时还可以评估化疗方案的有效性，为术后化疗方案的制订提供参考。欧洲 MAGIC 研究[2]和法国的 FNCLCC FFCD 研究[3]均显示术前新辅助治疗对胃癌根治术的顺利实施和胃癌患者的预后有利。然而，新辅助治疗后接受胃癌根治术患者的术后并发症也是开展新辅助治疗需要考虑的重要内容。新辅助治疗后，肿瘤局部容易出现组织水肿、渗出及纤维化，这些情况均可能影响解剖间隙的辨识，增加术中出血风险，延长手术时间，甚至影响吻合口的愈合。另一方面，胃癌患者可能因为新辅助治疗出现骨髓抑制、胃肠道功能异常、肝肾等重要器官功能异常等情况，增加术后并发症的风险。有研究[4]发现，新辅助治疗胃癌术后并发症也是胃癌患者预后的独立危险因素。重视新辅助治疗胃癌根治术后并发症的预防和处理，有利于改善胃癌患者治疗效果及预后，对进一步理解和规范胃癌新辅助治疗的开展有重要意义。
1 新辅助治疗胃癌术后的并发症发生率
文献[3-11]报道新辅助治疗后行胃癌根治术的并发症发生率为 10%～42.9%。笔者团队纳入新辅助化疗后行胃癌根治术的患者 174 例，术后并发症发生率为 25.3%（44/174，待发表研究）。目前国内外多项研究[3, 5-7]表明，新辅助治疗后行胃癌根治术并不会显著提升术后并发症发生率，表明新辅助治疗后行胃癌根治术的安全性是可以保障的。法国的 FNCLCC FFCD 研究[3]显示，胃癌术前新辅助化疗后手术组并发症发生率为 25.7%（28/109），与传统直接手术组的 19.1%（21/110）差异无统计学意义，两组围术期病死率的差异也无统计学意义（4.6% 比 4.5%）。我国学者[5]报道胃癌新辅助化疗后手术组患者的并发症发生率（29.0%，18/62）与直接手术组相比（27.7%，23/83）无显著差异。新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术的安全性也是可靠的。我国学者[6]报道新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术后并发症发生率为 12.5%（7/56），而直接手术组为 20.8%（10/48），二者无显著差异。另外，与直接手术组（12.9%）相比，新辅助化疗后手术组（11.6%）也不会增加肺部感染并发症发生率[7]。
然而，也有少数研究发现新辅助治疗后行胃癌根治术的并发症发生率较单纯手术组有升高趋势。欧洲 EORTC40954 随机对照试验结果[8]发现，新辅助治疗联合手术组（27.1%，19/70）与单纯手术组（16.2%，11/68）并发症发生率差异虽无统计学意义（P=0.09），但 2 组间差异仍较大。韩国一项研究[9]纳入 123 例新辅助治疗后行胃癌手术患者，结果 36 例（29.3%）出现术后并发症，尽管这些术后并发症都经保守治疗好转，但该研究也指出韩国有经验的胃癌外科医生常规术后并发症发生率约 15%，而新辅助治疗后的术后并发症发生率明显高于此水平。
2 新辅助治疗胃癌根治术后的常见并发症
新辅助治疗胃癌根治术后常见的手术相关并发症主要包括：切口感染、吻合口漏、肠梗阻、腹腔出血、腹腔脓肿、胰瘘、十二指肠残端瘘等[4-6, 10-16]。有研究[8]显示，发生大血管损伤率在新辅助治疗组为 4.3%（3/70），而单纯手术组为 1.5%（1/68）；脓毒血症发生率在新辅助治疗组为 7.1%（5/70），而单纯手术组为 2.9%（2/68）。胃排空延迟和胃瘫也是新辅助治疗胃癌根治术后常见的并发症[12, 14]。另外也有研究[17]报道淋巴液漏是新辅助治疗胃癌根治术后的常见并发症。而非手术相关并发症主要包括肺部感染、胸腔积液、心衰和导管相关脓毒血症[5, 9-11, 14, 17-18]。
文献中常常采用 Clavien-Dindo 分级来评估并发症的严重程度。文献[4, 12, 14, 17, 19]报道，新辅助治疗胃癌手术后，Clavien-Dindo Ⅰ～Ⅱ级并发症的比例为 11.8%～27.4%，Clavien-Dindo Ⅲ～Ⅳ级并发症的比例为 2.9%～9.1%。笔者团队纳入新辅助化疗胃癌手术患者 174 例，术后发生 Clavien-Dindo Ⅰ～Ⅱ级并发症 36 例（20.7%），Clavien-Dindo Ⅲ级并发症 8 例（4.6%），并发症发生率居文献报道中等水平（待发表研究）。在围术期死亡方面，Wu 等[19]报道了 230 例新辅助治疗胃癌根治术后患者，其中 1 例（0.4%）患者因十二指肠残端瘘死亡。欧洲 EORTC40954 研究[8]报道新辅助治疗组因术后并发症导致死亡 3 例（4.3%），包括脓毒血症 2 例、肺栓塞 1 例，而单纯手术组 1 例（1.5%）因脓毒血症死亡。韩国一项研究[9]报道新辅助治疗胃癌术后因肺疾病死亡 2 例，没有因手术相关并发症死亡的患者。
总体来说，新辅助治疗胃癌术后患者的并发症情况与未行新辅助治疗而直接手术者的情况类似。
3 新辅助治疗胃癌术后并发症危险因素
肥胖程度常与手术难易程度紧密相关。笔者团队研究[20]发现，身体质量指数（BMI）较高或内脏脂肪面积较大的胃癌患者术后并发症发生率也较高。多项研究报道 BMI 与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生显著相关。BMI 大于 25 kg/m2[17-18]或 26 kg/m2[10]被认为会显著增加新辅助治疗胃癌根治术后并发症。也有研究者[13]报道新辅助化疗胃癌根治术后有并发症组患者的平均 BMI 为 24.4 kg/m2，而无并发症组患者的平均 BMI 为 21.1 kg/m2，差异有统计学意义。由此可见，虽然 BMI 截断值尚存一定争议，但将 BMI 控制在正常范围内有利于减少新辅助治疗胃癌术后并发症的发生。年龄是另一影响胃癌新辅助治疗后术后并发症的重要因素。年龄>65 岁[4]或>60 岁[10]是新辅助治疗胃癌术后并发症发生的独立危险因素。此外，2 型糖尿病也与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生密切相关[13]。
手术切除的范围与新辅助治疗胃癌根治术后的并发症密切相关。王童博等[4]发现，全胃切除术后的并发症发生率显著高于部分胃切除术，并且是其独立危险因素。西班牙的一项研究[18]发现，新辅助化疗或新辅助放化疗后，涉及胰腺或脾切除的患者的术后并发症发生率显著高于未涉及胰腺或脾切除的患者。手术切除的范围越大往往手术时间越长。An 等[9]研究表明，手术时间与新辅助治疗胃癌根治术后的并发症显著相关，他们发现手术时间超过 200 min 组患者的并发症发生率显著高于手术时间不足 200 min 组患者，并且是术后并发症的独立危险因素。Wu 等[19]报道 230 例新辅助治疗胃癌根治术的患者，发现无术后并发症组患者的平均手术时间为 190 min，而有并发症组患者的平均手术时间为 222 min。Hayashi 等[13]纳入 115 例新辅助治疗胃癌根治术患者进行分析，发现无并发症组患者的平均手术时间为 304.7 min，而有并发症组患者的平均手术时间为 395.7 min。虽各研究报道的手术时间有较大差异，但可看出，手术时间越长，新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生率越高。
新辅助治疗的毒性反应及周期数也会影响胃癌根治术后并发症的发生。有研究[19]发现，新辅助化疗的毒性反应与胃癌根治术后并发症发生显著相关，但并未影响患者预后。崔昊等[17]研究纳入新辅助化疗后全胃切除术 140 例患者，多因素分析显示新辅助化疗次数小于 4 周期是影响患者术后并发症的独立危险因素，该研究认为新辅助化疗周期数较少，多由于患者的化疗耐受性差、肿瘤进展或出现穿孔、肠梗阻等无法限期手术的严重合并症，而这些往往预示手术风险增加，而新辅助化疗周期较多的患者，常常提示胃癌对化疗反应较敏感，肿瘤有退缩及降期表现，有利于手术的开展。
4 新辅助治疗胃癌根治术后并发症的应对策略
4.1 充分完善术前评估和术前准备
新辅助治疗后，患者可能出现骨髓抑制、免疫功能低下、胃肠道功能不足、营养不良、贫血、低蛋白血症等情况，这些术前合并症将对术后患者的机体功能康复不利，特别是与术后感染相关并发症、吻合口漏、切口愈合不良等密切相关。因此，对患者进行详细的术前评估和术前准备就显得特别重要。如肺部感染是新辅助治疗胃癌根治术后常见的非手术并发症，术前评估肺功能和肺功能锻炼、戒烟、术前雾化祛痰等对预防术后肺部感染有积极作用，而术后促进排痰及合理的抗生素应用是有效控制肺部感染的重要手段[7]。对于新辅助治疗后的患者，外科医生应准确评估化疗结束与手术的间期。一方面要让患者从新辅助治疗中得到一定的机体功能恢复，如对于术前发现患者营养风险较高时，应在术前积极进行营养支持，纠正患者低蛋白血症、贫血、低白细胞血症等疾病。另一方面又要尽量避开组织水肿、渗出和纤维化的高峰时期，为胃癌手术创造尽可能好的条件。
4.2 重视术中精细操作和规范治疗
新辅助治疗带来的组织水肿、渗出及纤维化，可致解剖间隙辨识和游离难度增加，影响手术操作，增加手术出血风险和手术时间，特别是胰腺上区的淋巴结清扫。因此新辅助治疗后，更需要经验丰富的外科医生以更加精细的解剖操作来实施手术，避免不必要的组织、血管、神经损伤。笔者团队创建的胃癌新辅助治疗大体组织反应评级体系[21]，涵盖了组织水肿程度、组织液渗出程度和组织纤维化程度 3 个维度，并对每个维度进行定性描述和严重程度分级，以利于外科医生在术中评估手术难易程度。该评级体系对评估新辅助化疗效果及判断新辅助化疗后手术难易程度具有较好的指导价值。
吻合口相关事件是新辅助治疗胃癌术后常见的手术相关并发症。新辅助治疗后水肿的组织也会导致吻合难度增加，影响吻合口的愈合。完成吻合后，外科医师应仔细检查吻合部位是否有活动性出血、渗血，吻合口张力如何，是否有吻合口漏的可能。一旦发生吻合口出血，首先进行保守治疗或内镜治疗，如果效果不佳，应积极再次手术治疗。而一旦发生吻合口漏，应先观察腹腔引流是否通畅，抗感染治疗是否有效，患者营养状态是否改善，胃肠减压是否得当，如果保守治疗效果不佳，应考虑再次手术治疗。
制定科学合理的手术治疗方案也是避免术后并发症发生的重要保障。手术治疗方案的制定应遵守临床治疗指南，特别是应避免进行非必要的扩大淋巴结清扫和联合脏器切除。一方面可以减少手术创伤的范围，另一方面也可以避免手术时间过长，从而降低术后并发症的发生。
5 小结
综上所述，新辅助治疗胃癌根治术后患者的并发症与直接行胃癌根治术患者无显著差异。患者年龄、肥胖程度、2 型糖尿病、手术切除范围、手术时间和新辅助治疗周期数与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生密切相关。完善术前评估准备，加强术中精细操作，制定规范的治疗方案，是防治新辅助治疗胃癌术后并发症的重要策略。
重要声明
利益冲突声明：所有作者声明不存在任何利益冲突关系。
作者贡献声明： 陈小龙负责初稿撰写，胡建昆负责文稿修改及审阅。
我国卫生健康委《胃癌诊疗规范（2018 年版）》 [1]指出，对无远处转移的局部进展期胃癌推荐新辅助化疗。新辅助治疗有望在术前缩小胃癌肿瘤负荷，降低胃癌临床分期，提高手术根治可能性，提前针对肿瘤进行全身系统治疗，同时还可以评估化疗方案的有效性，为术后化疗方案的制订提供参考。欧洲 MAGIC 研究[2]和法国的 FNCLCC FFCD 研究[3]均显示术前新辅助治疗对胃癌根治术的顺利实施和胃癌患者的预后有利。然而，新辅助治疗后接受胃癌根治术患者的术后并发症也是开展新辅助治疗需要考虑的重要内容。新辅助治疗后，肿瘤局部容易出现组织水肿、渗出及纤维化，这些情况均可能影响解剖间隙的辨识，增加术中出血风险，延长手术时间，甚至影响吻合口的愈合。另一方面，胃癌患者可能因为新辅助治疗出现骨髓抑制、胃肠道功能异常、肝肾等重要器官功能异常等情况，增加术后并发症的风险。有研究[4]发现，新辅助治疗胃癌术后并发症也是胃癌患者预后的独立危险因素。重视新辅助治疗胃癌根治术后并发症的预防和处理，有利于改善胃癌患者治疗效果及预后，对进一步理解和规范胃癌新辅助治疗的开展有重要意义。
1 新辅助治疗胃癌术后的并发症发生率
文献[3-11]报道新辅助治疗后行胃癌根治术的并发症发生率为 10%～42.9%。笔者团队纳入新辅助化疗后行胃癌根治术的患者 174 例，术后并发症发生率为 25.3%（44/174，待发表研究）。目前国内外多项研究[3, 5-7]表明，新辅助治疗后行胃癌根治术并不会显著提升术后并发症发生率，表明新辅助治疗后行胃癌根治术的安全性是可以保障的。法国的 FNCLCC FFCD 研究[3]显示，胃癌术前新辅助化疗后手术组并发症发生率为 25.7%（28/109），与传统直接手术组的 19.1%（21/110）差异无统计学意义，两组围术期病死率的差异也无统计学意义（4.6% 比 4.5%）。我国学者[5]报道胃癌新辅助化疗后手术组患者的并发症发生率（29.0%，18/62）与直接手术组相比（27.7%，23/83）无显著差异。新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术的安全性也是可靠的。我国学者[6]报道新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术后并发症发生率为 12.5%（7/56），而直接手术组为 20.8%（10/48），二者无显著差异。另外，与直接手术组（12.9%）相比，新辅助化疗后手术组（11.6%）也不会增加肺部感染并发症发生率[7]。
然而，也有少数研究发现新辅助治疗后行胃癌根治术的并发症发生率较单纯手术组有升高趋势。欧洲 EORTC40954 随机对照试验结果[8]发现，新辅助治疗联合手术组（27.1%，19/70）与单纯手术组（16.2%，11/68）并发症发生率差异虽无统计学意义（P=0.09），但 2 组间差异仍较大。韩国一项研究[9]纳入 123 例新辅助治疗后行胃癌手术患者，结果 36 例（29.3%）出现术后并发症，尽管这些术后并发症都经保守治疗好转，但该研究也指出韩国有经验的胃癌外科医生常规术后并发症发生率约 15%，而新辅助治疗后的术后并发症发生率明显高于此水平。
2 新辅助治疗胃癌根治术后的常见并发症
新辅助治疗胃癌根治术后常见的手术相关并发症主要包括：切口感染、吻合口漏、肠梗阻、腹腔出血、腹腔脓肿、胰瘘、十二指肠残端瘘等[4-6, 10-16]。有研究[8]显示，发生大血管损伤率在新辅助治疗组为 4.3%（3/70），而单纯手术组为 1.5%（1/68）；脓毒血症发生率在新辅助治疗组为 7.1%（5/70），而单纯手术组为 2.9%（2/68）。胃排空延迟和胃瘫也是新辅助治疗胃癌根治术后常见的并发症[12, 14]。另外也有研究[17]报道淋巴液漏是新辅助治疗胃癌根治术后的常见并发症。而非手术相关并发症主要包括肺部感染、胸腔积液、心衰和导管相关脓毒血症[5, 9-11, 14, 17-18]。
文献中常常采用 Clavien-Dindo 分级来评估并发症的严重程度。文献[4, 12, 14, 17, 19]报道，新辅助治疗胃癌手术后，Clavien-Dindo Ⅰ～Ⅱ级并发症的比例为 11.8%～27.4%，Clavien-Dindo Ⅲ～Ⅳ级并发症的比例为 2.9%～9.1%。笔者团队纳入新辅助化疗胃癌手术患者 174 例，术后发生 Clavien-Dindo Ⅰ～Ⅱ级并发症 36 例（20.7%），Clavien-Dindo Ⅲ级并发症 8 例（4.6%），并发症发生率居文献报道中等水平（待发表研究）。在围术期死亡方面，Wu 等[19]报道了 230 例新辅助治疗胃癌根治术后患者，其中 1 例（0.4%）患者因十二指肠残端瘘死亡。欧洲 EORTC40954 研究[8]报道新辅助治疗组因术后并发症导致死亡 3 例（4.3%），包括脓毒血症 2 例、肺栓塞 1 例，而单纯手术组 1 例（1.5%）因脓毒血症死亡。韩国一项研究[9]报道新辅助治疗胃癌术后因肺疾病死亡 2 例，没有因手术相关并发症死亡的患者。
总体来说，新辅助治疗胃癌术后患者的并发症情况与未行新辅助治疗而直接手术者的情况类似。
3 新辅助治疗胃癌术后并发症危险因素
肥胖程度常与手术难易程度紧密相关。笔者团队研究[20]发现，身体质量指数（BMI）较高或内脏脂肪面积较大的胃癌患者术后并发症发生率也较高。多项研究报道 BMI 与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生显著相关。BMI 大于 25 kg/m2[17-18]或 26 kg/m2[10]被认为会显著增加新辅助治疗胃癌根治术后并发症。也有研究者[13]报道新辅助化疗胃癌根治术后有并发症组患者的平均 BMI 为 24.4 kg/m2，而无并发症组患者的平均 BMI 为 21.1 kg/m2，差异有统计学意义。由此可见，虽然 BMI 截断值尚存一定争议，但将 BMI 控制在正常范围内有利于减少新辅助治疗胃癌术后并发症的发生。年龄是另一影响胃癌新辅助治疗后术后并发症的重要因素。年龄>65 岁[4]或>60 岁[10]是新辅助治疗胃癌术后并发症发生的独立危险因素。此外，2 型糖尿病也与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生密切相关[13]。
手术切除的范围与新辅助治疗胃癌根治术后的并发症密切相关。王童博等[4]发现，全胃切除术后的并发症发生率显著高于部分胃切除术，并且是其独立危险因素。西班牙的一项研究[18]发现，新辅助化疗或新辅助放化疗后，涉及胰腺或脾切除的患者的术后并发症发生率显著高于未涉及胰腺或脾切除的患者。手术切除的范围越大往往手术时间越长。An 等[9]研究表明，手术时间与新辅助治疗胃癌根治术后的并发症显著相关，他们发现手术时间超过 200 min 组患者的并发症发生率显著高于手术时间不足 200 min 组患者，并且是术后并发症的独立危险因素。Wu 等[19]报道 230 例新辅助治疗胃癌根治术的患者，发现无术后并发症组患者的平均手术时间为 190 min，而有并发症组患者的平均手术时间为 222 min。Hayashi 等[13]纳入 115 例新辅助治疗胃癌根治术患者进行分析，发现无并发症组患者的平均手术时间为 304.7 min，而有并发症组患者的平均手术时间为 395.7 min。虽各研究报道的手术时间有较大差异，但可看出，手术时间越长，新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生率越高。
新辅助治疗的毒性反应及周期数也会影响胃癌根治术后并发症的发生。有研究[19]发现，新辅助化疗的毒性反应与胃癌根治术后并发症发生显著相关，但并未影响患者预后。崔昊等[17]研究纳入新辅助化疗后全胃切除术 140 例患者，多因素分析显示新辅助化疗次数小于 4 周期是影响患者术后并发症的独立危险因素，该研究认为新辅助化疗周期数较少，多由于患者的化疗耐受性差、肿瘤进展或出现穿孔、肠梗阻等无法限期手术的严重合并症，而这些往往预示手术风险增加，而新辅助化疗周期较多的患者，常常提示胃癌对化疗反应较敏感，肿瘤有退缩及降期表现，有利于手术的开展。
4 新辅助治疗胃癌根治术后并发症的应对策略
4.1 充分完善术前评估和术前准备
新辅助治疗后，患者可能出现骨髓抑制、免疫功能低下、胃肠道功能不足、营养不良、贫血、低蛋白血症等情况，这些术前合并症将对术后患者的机体功能康复不利，特别是与术后感染相关并发症、吻合口漏、切口愈合不良等密切相关。因此，对患者进行详细的术前评估和术前准备就显得特别重要。如肺部感染是新辅助治疗胃癌根治术后常见的非手术并发症，术前评估肺功能和肺功能锻炼、戒烟、术前雾化祛痰等对预防术后肺部感染有积极作用，而术后促进排痰及合理的抗生素应用是有效控制肺部感染的重要手段[7]。对于新辅助治疗后的患者，外科医生应准确评估化疗结束与手术的间期。一方面要让患者从新辅助治疗中得到一定的机体功能恢复，如对于术前发现患者营养风险较高时，应在术前积极进行营养支持，纠正患者低蛋白血症、贫血、低白细胞血症等疾病。另一方面又要尽量避开组织水肿、渗出和纤维化的高峰时期，为胃癌手术创造尽可能好的条件。
4.2 重视术中精细操作和规范治疗
新辅助治疗带来的组织水肿、渗出及纤维化，可致解剖间隙辨识和游离难度增加，影响手术操作，增加手术出血风险和手术时间，特别是胰腺上区的淋巴结清扫。因此新辅助治疗后，更需要经验丰富的外科医生以更加精细的解剖操作来实施手术，避免不必要的组织、血管、神经损伤。笔者团队创建的胃癌新辅助治疗大体组织反应评级体系[21]，涵盖了组织水肿程度、组织液渗出程度和组织纤维化程度 3 个维度，并对每个维度进行定性描述和严重程度分级，以利于外科医生在术中评估手术难易程度。该评级体系对评估新辅助化疗效果及判断新辅助化疗后手术难易程度具有较好的指导价值。
吻合口相关事件是新辅助治疗胃癌术后常见的手术相关并发症。新辅助治疗后水肿的组织也会导致吻合难度增加，影响吻合口的愈合。完成吻合后，外科医师应仔细检查吻合部位是否有活动性出血、渗血，吻合口张力如何，是否有吻合口漏的可能。一旦发生吻合口出血，首先进行保守治疗或内镜治疗，如果效果不佳，应积极再次手术治疗。而一旦发生吻合口漏，应先观察腹腔引流是否通畅，抗感染治疗是否有效，患者营养状态是否改善，胃肠减压是否得当，如果保守治疗效果不佳，应考虑再次手术治疗。
制定科学合理的手术治疗方案也是避免术后并发症发生的重要保障。手术治疗方案的制定应遵守临床治疗指南，特别是应避免进行非必要的扩大淋巴结清扫和联合脏器切除。一方面可以减少手术创伤的范围，另一方面也可以避免手术时间过长，从而降低术后并发症的发生。
5 小结
综上所述，新辅助治疗胃癌根治术后患者的并发症与直接行胃癌根治术患者无显著差异。患者年龄、肥胖程度、2 型糖尿病、手术切除范围、手术时间和新辅助治疗周期数与新辅助治疗胃癌根治术后并发症的发生密切相关。完善术前评估准备，加强术中精细操作，制定规范的治疗方案，是防治新辅助治疗胃癌术后并发症的重要策略。
重要声明
利益冲突声明：所有作者声明不存在任何利益冲突关系。
作者贡献声明： 陈小龙负责初稿撰写，胡建昆负责文稿修改及审阅。