食管胃结合部腺癌发病率逐年升高，胃肠外科及胸外科越来越重视其外科治疗。《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》对食管胃结合部腺癌的定义、分型、手术入路、淋巴结清扫、消化道重建、新辅助治疗等外科治疗领域的核心问题进行分析并给出了推荐意见，但针对这些问题仍有一些争议。笔者对食管胃结合部腺癌的相关共识、争议问题及近年相关的研究进展进行讨论。
引用本文： 胡建昆, 陈小龙. 食管胃结合部腺癌外科治疗争议、共识及进展. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(10): 1153-1158. doi: 10.7507/1007-9424.202309026 复制
食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）腺癌是食管与胃连接处的恶性肿瘤，近30年来，其发病率逐年升高。笔者团队纳入四川大学华西医院1988–2012年间的5 053例胃癌和下段食管癌病例分析发现，近25年来，我国EGJ腺癌发病率从22.3%逐渐升高至35.7%[1]。EGJ腺癌的外科治疗一直是胃癌外科和胸外科医师共同关注的重要话题，并共同编写了《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》（以下简称“《共识》”）[2]，在一定程度上统一了胃癌外科和胸外科关于EGJ腺癌的诊断标准、手术治疗策略、辅助治疗等重要问题的认识。但是在EGJ腺癌的定义与分型、手术入路选择、淋巴结清扫范围、消化道重建方式、新辅助治疗等方面仍存在较多问题值得探讨。
1 EGJ腺癌的定义、分型与分期
1.1 EGJ的定义
EGJ是一个复杂的解剖区域，从外科学、内镜检查、组织学、生理学、影像学等不同角度有不同的定义。从外科学解剖角度而言，一般认为由管状食管与囊状胃形成的一条虚拟解剖交界线为EGJ，这也是《共识》[2]认可的定义，这在上消化道造影中也能够比较容易辨识；而在内镜观察中，EGJ则定义为食管远端栅状血管末梢或胃黏膜皱襞的上缘；组织学角度则认为，EGJ是食管黏膜鳞状上皮与胃黏膜柱状上皮的交界线，这也可以在内镜下通过观察食管黏膜与胃黏膜的不同颜色来区分，即食管黏膜为光滑偏白色，而胃黏膜为稍粗糙偏粉红色；从生理学角度看，则可通过食管下段测压法找到食管下括约肌的最远端作为EGJ。
在以上这些定义中，我们认为以外科学解剖交界线来定义EGJ更有利于外科治疗方案的制定与手术解剖。EGJ腺癌则是位于EGJ区域的恶性肿瘤。根据世界卫生组织[3]的定义，跨越EGJ的腺癌才能认为是EGJ腺癌。
1.2 EGJ腺癌的分型
由于EGJ腺癌独特且复杂的解剖结构，且涉及胸外科和胃癌外科专业，为更精准地制定外科治疗方案，对EGJ腺癌的分型显得尤为重要。
日本学者Nishi等[4]将EGJ上下2 cm以内区域的癌进行分型，即“Nishi分型”。该分型将EGJ癌分为主要位于食管侧的E型、偏于食管侧的EG型、跨越食管和胃的E=G型、偏于胃侧的GE型和主要位于胃侧的G型。但由于该分型针对的肿瘤直径需要＜4 cm，所覆盖的区域较小。然而我国大部分EGJ癌偏晚期，直径超过4 cm，因此Nishi分型主要应用于日本，而在我国使用受到较大限制。
德国学者Siewert等[5]提出的“Siewert分型”，将肿瘤中心位于EGJ上下5 cm范围内的腺癌分为3种亚型：Siewert Ⅰ型，肿瘤中心位于EGJ近端1～5 cm范围内；Siewert Ⅱ型，肿瘤中心位于EGJ近端1 cm至远端2 cm范围内；Siewert Ⅲ型，肿瘤中心位于EGJ远端2～5 cm范围内。目前Siewert分型被国内外学者广泛认可并应用，它对指导EGJ腺癌的外科治疗具有重要作用。但是Siewert分型的底层依据并不清楚，该分型在学术界仍然存在一些争议问题，特别是针对Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的手术入路、淋巴结清扫等尚未达成广泛的行业共识。
国内的改良EGJ癌分型，国内研究者考虑到食管受累的长度与外科治疗密切相关，因此提出基于食管浸润长度的改良EGJ癌分型[6]。该改良分型中将肿瘤上缘或下缘累及EGJ区域的恶性肿瘤均被认为是EGJ癌，肿瘤上缘位于EGJ上>3.0 cm为Ⅰ型，肿瘤上缘位于EGJ上0～3 cm范围内为Ⅱ型，肿瘤上缘位于EGJ下0～2 cm为Ⅲ型。该分型对于指导EGJ癌外科治疗的手术入路选择、淋巴结清扫范围等临床实践具有较好的便捷性，但并未体现出EGJ癌分型的深层次依据。
上述EGJ腺癌的分型系统各有利弊，是否真正适用于我国EGJ腺癌患者值得深入思考。《共识》[2]指出，Siewert分型仍是目前我国普遍使用的分型方式，对手术入路的制定有较好的指导价值。但无论哪种分型，都需满足我国EGJ腺癌患者的临床诊疗需求，既能反映肿瘤的生物学特性，又能为外科治疗方案的制定提供坚实的证据支撑，还可以为患者的预后预测提供可靠参考，这需要设计前瞻性多中心大样本临床研究与基础研究来论证。
1.3 EGJ腺癌的分期
针对EGJ腺癌的分期系统是采用胃癌或食管癌分期系统既往亦有较大争议。笔者团队前期的多中心回顾性研究[7]显示，胃癌TNM分期系统更适合于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型EGJ腺癌。目前，随着美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）第8版分期系统的发布，在胃癌指南及食管和EGJ癌指南中均认为，EGJ腺癌根据其肿瘤中心所处的部位采用不同的TNM分期系统，即肿瘤中心位于EGJ下2 cm以内的EGJ腺癌，按照食管癌的TNM分期系统进行分期；肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远的EGJ腺癌，按照胃癌TNM分期系统进行分期[8-9]。按照AJCC/UICC第8版TNM分期，Siewert Ⅱ型则应按照食管癌TNM分期系统分期。但国内胸外科和胃肠外科专家关于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的分期归属问题尚未取得一致意见[10]。
随着分子遗传学的发展，肿瘤的遗传特征可能是以后EGJ腺癌分期系统的关注重点和重要依据。
2 下纵隔淋巴结清扫与手术入路
EGJ腺癌的手术入路选择主要关注手术吻合的安全性、淋巴结清扫的彻底性、食管切缘的安全性和术后并发症的可控性。根据Siewert分型，目前研究发现，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌具有较高的纵隔淋巴结转移风险。如Siewert等[11]回顾性分析了1 602例EGJ腺癌患者的临床病理信息发现，纵隔淋巴结转移率在Siewert Ⅰ型为65%（下纵隔50%，中纵隔10%，上纵隔5%）、Ⅱ型为12%（下纵隔11%，中纵隔1%）、Ⅲ型为6%（下纵隔5%，中纵隔1%）。
Siewert Ⅰ型EGJ腺癌若采用经腹入路手术治疗，对于彻底清扫纵隔淋巴结、达到安全的食管切缘水平及保障食管空肠吻合的安全性均十分困难。因此，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌适合由胸外科主刀经右胸入路进行手术，以保障彻底的纵隔淋巴结清扫和足够的食管切缘，这一点已得到业内认可。
Siewert Ⅲ型EGJ腺癌发生纵隔淋巴结转移风险较低，而腹腔内胃周淋巴结转移风险增高，且一般食管受累平面相对较低。笔者团队前期回顾性分析[12]发现，对于Siewert Ⅲ型EGJ腺癌经腹入路手术的5年总生存率为53%，而经胸入路5年总生存率仅为33%（P=0.010）。目前经腹入路治疗Siewert Ⅲ型EGJ腺癌更合适，已无明显争议。
Siewert Ⅱ型EGJ腺癌存在较大争议，它具有一定的纵隔淋巴结转移风险，食管受累平面亦可能较高，选择经腹、经胸或是胸腹联合入路尚存一定争议。① 关于纵隔淋巴结转移风险。Siewert等团队[13]分析了1 002例EGJ腺癌患者的临床病理信息发现，在271例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者中29例（10.7%）患者有下纵隔淋巴结转移。日本研究者[14]在一项回顾性多中心临床研究中纳入了400例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，其中208例患者接受下纵隔淋巴结清扫，结果发现有37例（17.7%）患者存在下纵隔淋巴结转移，且纵隔淋巴结复发率为5.8%。国内研究者[15]纳入547例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，显示22例（4%）患者存在下纵隔淋巴结转移，3例（0.55%）患者存在中纵隔淋巴结转移，并且与食管黏膜下静脉丛受累范围明显相关，在91例食管黏膜下静脉穿支区受累的患者中有18例（19.8%）患者存在下纵隔淋巴结转移，此研究结果提示，应重视胃镜检查时食管黏膜下静脉丛的受累范围。国内另有研究[16]回顾性纳入89例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，均采用经腹入路手术，结果发现，下纵隔淋巴结转移率为10.1%（9/89）。② 关于手术入路。笔者团队前期回顾性分析[12]发现，对于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌经腹入路手术的5年总生存率为48%，而经胸入路5年总生存率为38%。亦有国内研究者[17]针对Siewert Ⅱ/Ⅲ型EGJ腺癌经胸和经腹入路进行对比，显示两种入路的长期生存比较差异无统计学意义，但经胸入路术后并发症显著增多。另有纳入158例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者的研究[18]报道经腹和经胸入路手术，经胸入路手术者5年总生存率为35.1%， 经腹入路手术者5年总生存率为43.2%，虽然二者差异无统计学意义，但在淋巴结清扫和并发症控制方面，经腹入路优势明显。日本JCOG9502研究[19]针对Siewert Ⅱ型EGJ腺癌亚组分析提示，与经左胸腹联合入路相比，经腹入路手术后并发症率更低（P=0.008），且长期生存率有一定优势但差异无统计学意义。因此，Siewert Ⅱ型EGJ腺癌手术入路的制定，需要根据肿瘤大小、食管受累平面、纵隔淋巴结转移情况、患者手术耐受能力等综合考量。《共识》[2]推荐，食管受累长度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌首选经腹食管膈肌裂孔入路，食管受累长度超过3 cm者推荐经上腹右胸入路。第6版《日本胃癌治疗指南》[20]指出，对于cT2～4期无中上纵隔淋巴结转移临床证据的EGJ癌（Nishi分型）患者而言，食管受累长度＜2 cm，特别是＜1 cm时，纵隔淋巴结转移率低，适合经腹食管膈肌裂孔入路；而食管受累长度2～4 cm时，No.110组淋巴结转移风险较高，但中上纵隔淋巴结转移风险低，可考虑经腹或经胸入路手术；但当食管受累长度超过4 cm时，中上纵隔淋巴结转移风险均增高，适合经右胸入路[20-21]。但《日本胃癌治疗指南》也明确指出，上述手术入路方案的设计仍需要长期随访结果予以论证。我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22]也指出，肿瘤侵犯食管长度＜3 cm时推荐经腹经膈肌裂孔手术，侵犯食管长度＞3 cm且可能是治愈手术时应考虑开胸手术。
3 胃切除范围及消化道重建方式
不同EGJ腺癌亚型由于其解剖部位不同，恰当的手术切除范围及对应的重建方式亦不同。
对于Siewert Ⅰ型EGJ腺癌，由于解剖平面更高，需进行经胸食管切除及近端胃大部切除，然后进行残胃食管吻合重建，这一点目前已无明显争议。
对于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌，日本研究者[23]针对86例Siewert Ⅱ型进展期EGJ腺癌患者行全胃切除术后发现，No.4d、5、6组淋巴结转移率非常低，因此提出，近端胃大部切除是Siewert Ⅱ型进展期EGJ腺癌的可选治疗方案。另有日本研究者[24]纳入2 807例肿瘤直径＜4 cm的EGJ癌患者进行分析后认为，预防性地进行远端胃淋巴结清扫并非必须。而Kurokawa等[21]提出，若肿瘤直径＞6 cm时则No.4d、5、6组淋巴结转移率会升高，此时建议行全胃切除术。国内多中心回顾性临床研究[25]纳入385例近端胃癌和EGJ腺癌患者进行开腹或腹腔镜近端胃大部切除术得出，腹腔镜近端胃切除术可应用于近端胃癌和EGJ腺癌的治疗，具有较好安全性和近期疗效，但远期生存情况还有待随访论证。《共识》[2]推荐，对于Siewert Ⅱ型且直径＞4 cm及Siewert Ⅲ型EGJ腺癌，特别是进展期肿瘤，则建议行全胃切除术；若Siewert Ⅱ型且直径＜4 cm的Ⅲ型EGJ腺癌则可考虑选择近端胃大部切除术。
对于Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌的胃切除范围，其本质仍是在近端胃大部切除和全胃切除术的长期生存与生活质量中做出权衡。近端胃大部切除术在反流症状方面控制欠佳，导致术后生活质量受到影响，但能够保留部分胃的功能，如消化及营养吸收、内因子的分泌；而全胃切除术后反流症状相对较轻，生活质量较高，但胃的功能缺失，同时全胃切除范围广泛，手术难度更高，手术创伤更大，术后并发症风险相对更高。因此，如果Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌选择近端胃大部切除术需要充分考虑残胃容量及生活质量的问题，可能需要选择管状胃、双通道、双肌瓣等重建方式以减少反流症状。国内研究者[26]报道，EGJ腺癌行近端胃大部切除术采用管状胃吻合重建和双通道吻合重建抗反流效果满意，双通道吻合虽然延长了手术时间，但并未增加术后吻合口狭窄发生的风险，且更有利于患者术后营养恢复，其优势更为明显；全胃切除术还需要考虑吻合张力的问题，可能需要进行小肠系膜裁剪以缓解吻合张力。而且开腹、腹腔镜辅助或全腹腔镜手术均是EGJ腺癌的治疗方式，但建议在经验丰富的单位开展全腹腔镜下手术。国内有研究者[27]纳入126例EGJ腺癌患者接受全腹腔镜全胃切除术，分别采取π形吻合、overlap吻合及双通道吻合3种重建方式，结果显示，3种重建方式均安全、可行，且预后相近，而双通道吻合相对更具优势。
对于EGJ腺癌的切除范围，我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22] 并未给出较多的推荐意见，但指出，对于肿瘤中心位于EGJ上下2 cm以内且长径＜4 cm的EGJ癌可以选择近端胃切除及下部食管切除或者全胃切除术及下部食管切除；对于cT1期肿瘤推荐清扫淋巴结范围为No.1、2、3、7、9、19、20组淋巴结，cT2～4期肿瘤推荐清扫淋巴结范围为No.1、2、3、7、8a、9、11p、11d、19、20组淋巴结；对于肿瘤中心位于EGJ以上者追加清扫下纵隔淋巴结。第6版《日本胃癌治疗指南》[20]指出，对于EGJ腺癌，弱推荐行近端胃大部切除术。
EGJ腺癌食管切缘距离仍是外科治疗的争议问题。意大利一项多中心回顾性临床研究[28]纳入145例胃癌或EGJ癌患者进行分析，结果显示，对T1期患者，食管切缘距离＜2 cm为切缘阳性的风险因素，对于T2～4期患者，食管切缘距离＜3 cm为切缘阳性的独立风险因素。美国一项前瞻性研究[29]纳入505例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，分析食管切缘距离与患者预后的关系，结果发现，标本离体后测量食管切缘距离超过3.8 cm能够改善T2期及以上患者的预后。日本研究者[30]纳入140例Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，结果发现，食管切缘超过2 cm的患者预后更佳。在《Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌腔镜手术治疗中国专家共识（2019版）》[10]中推荐，对于cT1的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少2 cm，对cT2～4期的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少5 cm，但该推荐意见的专家赞同率较低（仅44.2%），主要是胃肠外科专家的赞同率较低。《共识》[2]推荐，对于Siewert Ⅰ型和食管受累长度超过3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少5 cm，而对于Siewert Ⅲ型和食管受累长度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少2 cm，并强烈建议常规实施切缘冰冻病理检查，以确保切缘的安全性。
4 EGJ腺癌的新辅助治疗
新辅助治疗理念已广泛应用于进展期胃癌的围术期治疗中，并在我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22]得到推荐。对于EGJ腺癌而言，单纯针对EGJ腺癌新辅助治疗的研究偏少，通常是将胃癌或食管癌一并纳入临床研究中进行分析。国内有研究者[31]针对进展期Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者设计了随机对照试验，纳入132例患者，新辅助治疗方案为奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案联合同步放射治疗，结果发现，接受新辅助治疗患者的3年总生存率为63.4%、无病生存率为52.4%，分别显著高于直接手术患者的52.2%和39.1%。还有研究[32]对比了接受XELOX方案的新辅助化学药物治疗和直接手术的可切除局部进展期EGJ腺癌患者预后情况，接受新辅助治疗的患者术后腹腔局部复发率更低，但远期总生存率和无病生存率二者比较差异无统计学意义。《共识》[2]推荐，新辅助化学药物治疗在局部进展期预期可R0切除的EGJ腺癌患者中可优先考虑，因新辅助放化疗的效果不确切而未给出确切推荐意见。在第6版《日本胃癌治疗指南》[20]中，EGJ腺癌的新辅助治疗并无确切的推荐意见。法国一项Ⅱ期临床试验[33]纳入32例错配修复蛋白缺失或微卫星高度不稳定胃癌或EGJ腺癌患者，实施利尤单抗和伊匹木单抗新辅助双免疫治疗，结果显示，病理完全缓解率高达58.6%，提示对于高度选择性的胃癌或EGJ腺癌患者新辅助免疫治疗的前景值得期待。
5 总结
EGJ腺癌的发病率已逐年升高，需要引起学术界更多的关注，但目前尚未完全达成针对EGJ腺癌规范、统一的业内认识。联合多中心、多学科开展针对EGJ腺癌的回顾性或前瞻性临床研究及基础研究，进一步阐明其独特的生物学行为，并挖掘其遗传分子特征，是深入理解EGJ腺癌本质及提高EGJ腺癌患者诊疗效果的重要举措。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡建昆负责审校及修改本文，陈小龙负责查阅文献及撰写本文。
食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）腺癌是食管与胃连接处的恶性肿瘤，近30年来，其发病率逐年升高。笔者团队纳入四川大学华西医院1988–2012年间的5 053例胃癌和下段食管癌病例分析发现，近25年来，我国EGJ腺癌发病率从22.3%逐渐升高至35.7%[1]。EGJ腺癌的外科治疗一直是胃癌外科和胸外科医师共同关注的重要话题，并共同编写了《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》（以下简称“《共识》”）[2]，在一定程度上统一了胃癌外科和胸外科关于EGJ腺癌的诊断标准、手术治疗策略、辅助治疗等重要问题的认识。但是在EGJ腺癌的定义与分型、手术入路选择、淋巴结清扫范围、消化道重建方式、新辅助治疗等方面仍存在较多问题值得探讨。
1 EGJ腺癌的定义、分型与分期
1.1 EGJ的定义
EGJ是一个复杂的解剖区域，从外科学、内镜检查、组织学、生理学、影像学等不同角度有不同的定义。从外科学解剖角度而言，一般认为由管状食管与囊状胃形成的一条虚拟解剖交界线为EGJ，这也是《共识》[2]认可的定义，这在上消化道造影中也能够比较容易辨识；而在内镜观察中，EGJ则定义为食管远端栅状血管末梢或胃黏膜皱襞的上缘；组织学角度则认为，EGJ是食管黏膜鳞状上皮与胃黏膜柱状上皮的交界线，这也可以在内镜下通过观察食管黏膜与胃黏膜的不同颜色来区分，即食管黏膜为光滑偏白色，而胃黏膜为稍粗糙偏粉红色；从生理学角度看，则可通过食管下段测压法找到食管下括约肌的最远端作为EGJ。
在以上这些定义中，我们认为以外科学解剖交界线来定义EGJ更有利于外科治疗方案的制定与手术解剖。EGJ腺癌则是位于EGJ区域的恶性肿瘤。根据世界卫生组织[3]的定义，跨越EGJ的腺癌才能认为是EGJ腺癌。
1.2 EGJ腺癌的分型
由于EGJ腺癌独特且复杂的解剖结构，且涉及胸外科和胃癌外科专业，为更精准地制定外科治疗方案，对EGJ腺癌的分型显得尤为重要。
日本学者Nishi等[4]将EGJ上下2 cm以内区域的癌进行分型，即“Nishi分型”。该分型将EGJ癌分为主要位于食管侧的E型、偏于食管侧的EG型、跨越食管和胃的E=G型、偏于胃侧的GE型和主要位于胃侧的G型。但由于该分型针对的肿瘤直径需要＜4 cm，所覆盖的区域较小。然而我国大部分EGJ癌偏晚期，直径超过4 cm，因此Nishi分型主要应用于日本，而在我国使用受到较大限制。
德国学者Siewert等[5]提出的“Siewert分型”，将肿瘤中心位于EGJ上下5 cm范围内的腺癌分为3种亚型：Siewert Ⅰ型，肿瘤中心位于EGJ近端1～5 cm范围内；Siewert Ⅱ型，肿瘤中心位于EGJ近端1 cm至远端2 cm范围内；Siewert Ⅲ型，肿瘤中心位于EGJ远端2～5 cm范围内。目前Siewert分型被国内外学者广泛认可并应用，它对指导EGJ腺癌的外科治疗具有重要作用。但是Siewert分型的底层依据并不清楚，该分型在学术界仍然存在一些争议问题，特别是针对Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的手术入路、淋巴结清扫等尚未达成广泛的行业共识。
国内的改良EGJ癌分型，国内研究者考虑到食管受累的长度与外科治疗密切相关，因此提出基于食管浸润长度的改良EGJ癌分型[6]。该改良分型中将肿瘤上缘或下缘累及EGJ区域的恶性肿瘤均被认为是EGJ癌，肿瘤上缘位于EGJ上>3.0 cm为Ⅰ型，肿瘤上缘位于EGJ上0～3 cm范围内为Ⅱ型，肿瘤上缘位于EGJ下0～2 cm为Ⅲ型。该分型对于指导EGJ癌外科治疗的手术入路选择、淋巴结清扫范围等临床实践具有较好的便捷性，但并未体现出EGJ癌分型的深层次依据。
上述EGJ腺癌的分型系统各有利弊，是否真正适用于我国EGJ腺癌患者值得深入思考。《共识》[2]指出，Siewert分型仍是目前我国普遍使用的分型方式，对手术入路的制定有较好的指导价值。但无论哪种分型，都需满足我国EGJ腺癌患者的临床诊疗需求，既能反映肿瘤的生物学特性，又能为外科治疗方案的制定提供坚实的证据支撑，还可以为患者的预后预测提供可靠参考，这需要设计前瞻性多中心大样本临床研究与基础研究来论证。
1.3 EGJ腺癌的分期
针对EGJ腺癌的分期系统是采用胃癌或食管癌分期系统既往亦有较大争议。笔者团队前期的多中心回顾性研究[7]显示，胃癌TNM分期系统更适合于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型EGJ腺癌。目前，随着美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）第8版分期系统的发布，在胃癌指南及食管和EGJ癌指南中均认为，EGJ腺癌根据其肿瘤中心所处的部位采用不同的TNM分期系统，即肿瘤中心位于EGJ下2 cm以内的EGJ腺癌，按照食管癌的TNM分期系统进行分期；肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远的EGJ腺癌，按照胃癌TNM分期系统进行分期[8-9]。按照AJCC/UICC第8版TNM分期，Siewert Ⅱ型则应按照食管癌TNM分期系统分期。但国内胸外科和胃肠外科专家关于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的分期归属问题尚未取得一致意见[10]。
随着分子遗传学的发展，肿瘤的遗传特征可能是以后EGJ腺癌分期系统的关注重点和重要依据。
2 下纵隔淋巴结清扫与手术入路
EGJ腺癌的手术入路选择主要关注手术吻合的安全性、淋巴结清扫的彻底性、食管切缘的安全性和术后并发症的可控性。根据Siewert分型，目前研究发现，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌具有较高的纵隔淋巴结转移风险。如Siewert等[11]回顾性分析了1 602例EGJ腺癌患者的临床病理信息发现，纵隔淋巴结转移率在Siewert Ⅰ型为65%（下纵隔50%，中纵隔10%，上纵隔5%）、Ⅱ型为12%（下纵隔11%，中纵隔1%）、Ⅲ型为6%（下纵隔5%，中纵隔1%）。
Siewert Ⅰ型EGJ腺癌若采用经腹入路手术治疗，对于彻底清扫纵隔淋巴结、达到安全的食管切缘水平及保障食管空肠吻合的安全性均十分困难。因此，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌适合由胸外科主刀经右胸入路进行手术，以保障彻底的纵隔淋巴结清扫和足够的食管切缘，这一点已得到业内认可。
Siewert Ⅲ型EGJ腺癌发生纵隔淋巴结转移风险较低，而腹腔内胃周淋巴结转移风险增高，且一般食管受累平面相对较低。笔者团队前期回顾性分析[12]发现，对于Siewert Ⅲ型EGJ腺癌经腹入路手术的5年总生存率为53%，而经胸入路5年总生存率仅为33%（P=0.010）。目前经腹入路治疗Siewert Ⅲ型EGJ腺癌更合适，已无明显争议。
Siewert Ⅱ型EGJ腺癌存在较大争议，它具有一定的纵隔淋巴结转移风险，食管受累平面亦可能较高，选择经腹、经胸或是胸腹联合入路尚存一定争议。① 关于纵隔淋巴结转移风险。Siewert等团队[13]分析了1 002例EGJ腺癌患者的临床病理信息发现，在271例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者中29例（10.7%）患者有下纵隔淋巴结转移。日本研究者[14]在一项回顾性多中心临床研究中纳入了400例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，其中208例患者接受下纵隔淋巴结清扫，结果发现有37例（17.7%）患者存在下纵隔淋巴结转移，且纵隔淋巴结复发率为5.8%。国内研究者[15]纳入547例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，显示22例（4%）患者存在下纵隔淋巴结转移，3例（0.55%）患者存在中纵隔淋巴结转移，并且与食管黏膜下静脉丛受累范围明显相关，在91例食管黏膜下静脉穿支区受累的患者中有18例（19.8%）患者存在下纵隔淋巴结转移，此研究结果提示，应重视胃镜检查时食管黏膜下静脉丛的受累范围。国内另有研究[16]回顾性纳入89例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，均采用经腹入路手术，结果发现，下纵隔淋巴结转移率为10.1%（9/89）。② 关于手术入路。笔者团队前期回顾性分析[12]发现，对于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌经腹入路手术的5年总生存率为48%，而经胸入路5年总生存率为38%。亦有国内研究者[17]针对Siewert Ⅱ/Ⅲ型EGJ腺癌经胸和经腹入路进行对比，显示两种入路的长期生存比较差异无统计学意义，但经胸入路术后并发症显著增多。另有纳入158例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者的研究[18]报道经腹和经胸入路手术，经胸入路手术者5年总生存率为35.1%， 经腹入路手术者5年总生存率为43.2%，虽然二者差异无统计学意义，但在淋巴结清扫和并发症控制方面，经腹入路优势明显。日本JCOG9502研究[19]针对Siewert Ⅱ型EGJ腺癌亚组分析提示，与经左胸腹联合入路相比，经腹入路手术后并发症率更低（P=0.008），且长期生存率有一定优势但差异无统计学意义。因此，Siewert Ⅱ型EGJ腺癌手术入路的制定，需要根据肿瘤大小、食管受累平面、纵隔淋巴结转移情况、患者手术耐受能力等综合考量。《共识》[2]推荐，食管受累长度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌首选经腹食管膈肌裂孔入路，食管受累长度超过3 cm者推荐经上腹右胸入路。第6版《日本胃癌治疗指南》[20]指出，对于cT2～4期无中上纵隔淋巴结转移临床证据的EGJ癌（Nishi分型）患者而言，食管受累长度＜2 cm，特别是＜1 cm时，纵隔淋巴结转移率低，适合经腹食管膈肌裂孔入路；而食管受累长度2～4 cm时，No.110组淋巴结转移风险较高，但中上纵隔淋巴结转移风险低，可考虑经腹或经胸入路手术；但当食管受累长度超过4 cm时，中上纵隔淋巴结转移风险均增高，适合经右胸入路[20-21]。但《日本胃癌治疗指南》也明确指出，上述手术入路方案的设计仍需要长期随访结果予以论证。我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22]也指出，肿瘤侵犯食管长度＜3 cm时推荐经腹经膈肌裂孔手术，侵犯食管长度＞3 cm且可能是治愈手术时应考虑开胸手术。
3 胃切除范围及消化道重建方式
不同EGJ腺癌亚型由于其解剖部位不同，恰当的手术切除范围及对应的重建方式亦不同。
对于Siewert Ⅰ型EGJ腺癌，由于解剖平面更高，需进行经胸食管切除及近端胃大部切除，然后进行残胃食管吻合重建，这一点目前已无明显争议。
对于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌，日本研究者[23]针对86例Siewert Ⅱ型进展期EGJ腺癌患者行全胃切除术后发现，No.4d、5、6组淋巴结转移率非常低，因此提出，近端胃大部切除是Siewert Ⅱ型进展期EGJ腺癌的可选治疗方案。另有日本研究者[24]纳入2 807例肿瘤直径＜4 cm的EGJ癌患者进行分析后认为，预防性地进行远端胃淋巴结清扫并非必须。而Kurokawa等[21]提出，若肿瘤直径＞6 cm时则No.4d、5、6组淋巴结转移率会升高，此时建议行全胃切除术。国内多中心回顾性临床研究[25]纳入385例近端胃癌和EGJ腺癌患者进行开腹或腹腔镜近端胃大部切除术得出，腹腔镜近端胃切除术可应用于近端胃癌和EGJ腺癌的治疗，具有较好安全性和近期疗效，但远期生存情况还有待随访论证。《共识》[2]推荐，对于Siewert Ⅱ型且直径＞4 cm及Siewert Ⅲ型EGJ腺癌，特别是进展期肿瘤，则建议行全胃切除术；若Siewert Ⅱ型且直径＜4 cm的Ⅲ型EGJ腺癌则可考虑选择近端胃大部切除术。
对于Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌的胃切除范围，其本质仍是在近端胃大部切除和全胃切除术的长期生存与生活质量中做出权衡。近端胃大部切除术在反流症状方面控制欠佳，导致术后生活质量受到影响，但能够保留部分胃的功能，如消化及营养吸收、内因子的分泌；而全胃切除术后反流症状相对较轻，生活质量较高，但胃的功能缺失，同时全胃切除范围广泛，手术难度更高，手术创伤更大，术后并发症风险相对更高。因此，如果Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌选择近端胃大部切除术需要充分考虑残胃容量及生活质量的问题，可能需要选择管状胃、双通道、双肌瓣等重建方式以减少反流症状。国内研究者[26]报道，EGJ腺癌行近端胃大部切除术采用管状胃吻合重建和双通道吻合重建抗反流效果满意，双通道吻合虽然延长了手术时间，但并未增加术后吻合口狭窄发生的风险，且更有利于患者术后营养恢复，其优势更为明显；全胃切除术还需要考虑吻合张力的问题，可能需要进行小肠系膜裁剪以缓解吻合张力。而且开腹、腹腔镜辅助或全腹腔镜手术均是EGJ腺癌的治疗方式，但建议在经验丰富的单位开展全腹腔镜下手术。国内有研究者[27]纳入126例EGJ腺癌患者接受全腹腔镜全胃切除术，分别采取π形吻合、overlap吻合及双通道吻合3种重建方式，结果显示，3种重建方式均安全、可行，且预后相近，而双通道吻合相对更具优势。
对于EGJ腺癌的切除范围，我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22] 并未给出较多的推荐意见，但指出，对于肿瘤中心位于EGJ上下2 cm以内且长径＜4 cm的EGJ癌可以选择近端胃切除及下部食管切除或者全胃切除术及下部食管切除；对于cT1期肿瘤推荐清扫淋巴结范围为No.1、2、3、7、9、19、20组淋巴结，cT2～4期肿瘤推荐清扫淋巴结范围为No.1、2、3、7、8a、9、11p、11d、19、20组淋巴结；对于肿瘤中心位于EGJ以上者追加清扫下纵隔淋巴结。第6版《日本胃癌治疗指南》[20]指出，对于EGJ腺癌，弱推荐行近端胃大部切除术。
EGJ腺癌食管切缘距离仍是外科治疗的争议问题。意大利一项多中心回顾性临床研究[28]纳入145例胃癌或EGJ癌患者进行分析，结果显示，对T1期患者，食管切缘距离＜2 cm为切缘阳性的风险因素，对于T2～4期患者，食管切缘距离＜3 cm为切缘阳性的独立风险因素。美国一项前瞻性研究[29]纳入505例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，分析食管切缘距离与患者预后的关系，结果发现，标本离体后测量食管切缘距离超过3.8 cm能够改善T2期及以上患者的预后。日本研究者[30]纳入140例Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，结果发现，食管切缘超过2 cm的患者预后更佳。在《Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌腔镜手术治疗中国专家共识（2019版）》[10]中推荐，对于cT1的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少2 cm，对cT2～4期的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少5 cm，但该推荐意见的专家赞同率较低（仅44.2%），主要是胃肠外科专家的赞同率较低。《共识》[2]推荐，对于Siewert Ⅰ型和食管受累长度超过3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少5 cm，而对于Siewert Ⅲ型和食管受累长度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切缘距离至少2 cm，并强烈建议常规实施切缘冰冻病理检查，以确保切缘的安全性。
4 EGJ腺癌的新辅助治疗
新辅助治疗理念已广泛应用于进展期胃癌的围术期治疗中，并在我国《胃癌诊疗指南（2022年版）》[22]得到推荐。对于EGJ腺癌而言，单纯针对EGJ腺癌新辅助治疗的研究偏少，通常是将胃癌或食管癌一并纳入临床研究中进行分析。国内有研究者[31]针对进展期Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者设计了随机对照试验，纳入132例患者，新辅助治疗方案为奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）方案联合同步放射治疗，结果发现，接受新辅助治疗患者的3年总生存率为63.4%、无病生存率为52.4%，分别显著高于直接手术患者的52.2%和39.1%。还有研究[32]对比了接受XELOX方案的新辅助化学药物治疗和直接手术的可切除局部进展期EGJ腺癌患者预后情况，接受新辅助治疗的患者术后腹腔局部复发率更低，但远期总生存率和无病生存率二者比较差异无统计学意义。《共识》[2]推荐，新辅助化学药物治疗在局部进展期预期可R0切除的EGJ腺癌患者中可优先考虑，因新辅助放化疗的效果不确切而未给出确切推荐意见。在第6版《日本胃癌治疗指南》[20]中，EGJ腺癌的新辅助治疗并无确切的推荐意见。法国一项Ⅱ期临床试验[33]纳入32例错配修复蛋白缺失或微卫星高度不稳定胃癌或EGJ腺癌患者，实施利尤单抗和伊匹木单抗新辅助双免疫治疗，结果显示，病理完全缓解率高达58.6%，提示对于高度选择性的胃癌或EGJ腺癌患者新辅助免疫治疗的前景值得期待。
5 总结
EGJ腺癌的发病率已逐年升高，需要引起学术界更多的关注，但目前尚未完全达成针对EGJ腺癌规范、统一的业内认识。联合多中心、多学科开展针对EGJ腺癌的回顾性或前瞻性临床研究及基础研究，进一步阐明其独特的生物学行为，并挖掘其遗传分子特征，是深入理解EGJ腺癌本质及提高EGJ腺癌患者诊疗效果的重要举措。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：胡建昆负责审校及修改本文，陈小龙负责查阅文献及撰写本文。