包虫病，特别是泡状包虫病（alveolar echinococcosis，AE），是由多房棘球蚴引起的人畜共患寄生虫病。主要的靶器官是肝脏，导致肝泡状棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）[1]。HAE通常被称为“虫癌”，表现出侵袭性的肿瘤样生长，导致重要的肝内血管和邻近器官的广泛侵犯[2]。事实证明，AE 是一种致命的疾病，未经治疗的死亡率超过90%[3]。根治性肝切除是HAE的主要干预措施[4]。然而，由于HAE发作的隐蔽性和广泛的血管侵犯，往往会造成诊断的延误，只有35%的患者适合传统的根治性肝切除术[5]。HAE往往侵犯重要的肝内血管或胆管，其病变的异质性导致了复杂的肝脏解剖空间关系，使得手术方式复杂化。虽然可采用肝部分切除术或胆管引流等干预措施，但患者长期生存的获益微乎其微[6-9]。
尽管存在这些障碍，但随着肝胆外科和移植技术的进步已经使得根治性肝切除术联合血管和（或）胆管重建（radical hepatectomy combined with vascular and/or bile duct reconstruction，RHVBR）成为了治疗伴血管侵犯HAE的有效手术方法。鉴于原发感染和有症状的HAE发作之间的间隔时间较长，以及无病肝叶的代偿能力，外科医生会根据足够的剩余肝体积（remnant liver volume，RLV）和重建的可行性进行复杂的、高风险的根治治疗。然而，由于缺乏随机临床试验和有限的大样本队列研究，进一步推广这类手术较为困难[10]。在RHVBR手术广泛应用之前，必须要有充分的可行性和安全性证据，特别是关于学习曲线的证据。四川大学华西医院（以下简称我院）位邻全球发病率最高的AE流行中心[11]，开创性地将肝移植（liver transplantation，LT）作为治疗伴血管广泛侵犯的复杂HAE的手术方法[12-14]取得了良好的疗效并获得了业界的认可。本研究为单中心回顾性队列研究，总结了伴血管侵犯的HAE患者接受RHVBR手术的治疗结果，并评估了RHVBR手术的学习曲线，旨在探讨RHVBR手术的可行性和安全性，为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究系回顾性研究，并通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批，批文编号：2021275A，且遵循了1975年《赫尔辛基宣言》。本研究纳入了2010年1月至2018年12月期间我院连续诊断的 HAE 患者608例，诊断标准遵循欧洲AE合作监测网络和世界卫生组织棘球蚴病非正式专家工作组于2006年针对AE提出的PNM分期系统[15]，根据上述诊断标准，608例中伴有血管浸润的HAE患者有425例。再根据行RHVBR手术的患者所需条件：① 患者状况良好，拥有足够的RLV，肝肾功能正常；② 对于存在肝外包虫病灶的患者，手术可切除病灶或可通过阿苯达唑控制病灶；③ 对于经皮肝穿刺胆管引流术治疗后出现胆汁淤积性黄疸的患者，其血清总胆红素水平不应超过正常值上限的2倍。共有213例患者接受了RHVBR手术，再排除10例失访患者，本研究最终纳入分析患者203例。
1.2 术前评估
对本研究纳入患者，为了评估病变特征，血管、胆管及邻近器官受累和远处转移的可能性，所有患者均接受了全面的影像学检查，包括上腹部常规增强CT、MRI、正电子发射计算机断层显像 （positron emission tomography-CT，PET-CT）和腹部CT血管成像并利用三维（3D）成像分析系统（EDDA Technology，Inc. USA）对采集的成像数据进行三维重建，可视化了解血管和胆管的解剖结构、病变的空间位置、虚拟切除以进行手术规划，以及估计RLV[16]。
1.3 外科手术方式
纳入研究的患者均由同一外科团队进行治疗，该团队由在肝移植血管重建方面拥有丰富经验的肝脏外科医生领导。所有患者均接受了肝切除术并根治性切除病变，同时对有广泛血管或胆管受侵犯病例进行了受损血管或胆管的个体化重建。根治性切除的定义是完全切除病变，病理学检查证实为阴性切缘，术后影像学检查证实肝脏无残留病灶。中心型HAE病变常侵犯第二肝门，并沿Glisson系统浸润，因此重建过程主要涉及流出道、门静脉和胆管。流出道重建采用侧方缝合或下腔静脉缺损处人工补片修复；在某些极端情况下，则需用人工血管移植物完全替代肝后腔静脉[17-18]。对于静脉壁的缺损采用连续缝合法修复，门静脉断端重建采用端端吻合术。对于胆管受损病例，在可能的情况下进行端端吻合；如果残端长度不足，则采用胆肠吻合术。术后所有患者均接受阿苯达唑15 mg/（kg·d）的标准方案治疗，疗程2年。患者出院后每隔3～6个月进行定期随访，随访时进行常规CT扫描，以确定潜在的复发和并发症。
1.4 患者资料收集
收集患者的一般资料，包括患者人口统计学、病史、乙肝病毒感染、PNM分期、邻近器官侵犯、远处转移、病变数量和直径、血管侵犯和肝功能。采用Clavien-Dindo分级[19]和综合并发症指数 [20]评估并发症情况，严重并发症定义为 ≥Ⅲa级的并发症。主要结局指标包括术后90 d内的严重并发症发生率和死亡率。次要结局指标包括切除肝段的数量、联合切除联合切除 ［因肝周广泛浸润联合切除邻近器官和（或）组织］、术中管道重建（包括肝静脉流出道重建、胆管重建和门静脉重建）、手术时间、术中出血量、输血量、住重症监护病房时间和术后总住院时间。
1.5 累积和（cumulative sum，CUSUM）和风险调整累积和（risk-adjusted cumulative sum，RA-CUSUM）分析方法
1.5.1 CUSUM 分析
CUSUM是时间加权控制图法，将本研究纳入分析病例按时间顺序排列，从最早到最近，然后计算每一例患者次要结局指标的观测值与目标值的偏离程度，通过求和的方法计算出CUSUM 值，并通过构建 CUSUM 曲线来评估所有结局指标的学习曲线。
1.5.2 RA-CUSUM分析
该方法通过绘制分类变量的预期结果与观察结果之间的累积差异，动态评估特定外科手术的学习曲线。首先进行单因素logistic回归分析，选择有统计学意义的因素再进行多变量logistic回归分析，以辨别和评估与术后严重并发症相关联的因素；将最终筛选出的因素进行RA-CUSUM分析，以评估RHVBR手术的学习曲线，当无严重并发症时，曲线上升；当有严重并发症时，曲线下降。
1.6 统计学方法
采用EMPOWER®（www.empower stats.com；X&Y Solutions，Inc. Boston，MA）和GraphPad Prism 7.0（GraphPad Prism Software）进行统计学分析。符合正态分布的连续变量用均数±标准差（
±s）表示，不符合正态分布者以中位数（M）及四分位间距（IQR）表示；分类数据采用“例（%）”表示。对严重并发症影响因素行单因素和多因素logistic回归模型分析。检验水准α=0.05，双尾检验。
2 结果
2.1 患者基本特征
本研究纳入的203例患者中男103例，女100例；年龄（38.7±12.1）岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（22.0±3.5）kg/m2。203例患者均接受了根治性肝切除术，其中行血管和（胆管）重建患者75例。在接受根治性肝切除术前，只有15例（7.4%）患者接受过规律抗寄生虫药物治疗；41例（20.2%）患者有既往手术史。203例患者按PNM分期的基线资料见表1。
表1
203例患者按PNM分级的基线资料
2.2 围手术期结果
纳入研究的203例患者的切除肝段数为（3.5±1.4）个，手术时间为（537.9±207.6）min。术中出血量为（616.5±724.7）mL，术中输血率为23.6%。广泛侵犯邻近器官组织者57例，占28.1%。在整个队列中，36.9%（75/203）的患者接受了联合重建手术，其中30例次（14.8%）接受了肝静脉流出道重建，35例次（17.2%）接受了门静脉重建，44例次（21.7%）接受了胆管重建。
203例患者术后出现并发症65例，并发症发生率为32.0%；其中严重并发症29例（14.3%）。术后90 d内死亡3例（1.5%），均为PNM 分期Ⅳ期），其中1例患者尽管接受了急诊血栓切除和再吻合术，但仍因门脉血栓形成而死亡。另2例患者因肝周广泛浸润而接受膈肌和肾脏联合切除术，最终因腹腔内出血死亡。
2.3 RA-CUSUM 及CUSUM分析结果
首先经单因素logistic回归模型分析筛选出P<0.1 的因素有手术史、乙肝病毒感染史、PNM分期和病变直径，然后将这些因素再纳入多因素logistic回归模型进行分析，筛选出了与RHVBR术后严重并发症相关联的因素有手术史和PNM分期，该模型预测严重并发症发生的曲线下面积为0.77，95% CI为（0.67，0.87），校准性能稳定。具体见表2。然后采用RA-CUSUM方法绘制与严重并发症相关的学习曲线，结果见图1a。由图1a可见，在队列的早期阶段，严重并发症发生病例数激增，在第54例手术时达到曲线的最低点，在随后的30～40例手术为较为持续的平台期，在90例后严重并发症发生病例数逐渐下降。采用CUSUM方法分析的次要结局指标结果见图1b～1d。由图1b～1d可见：手术时间在完成第56例手术后则开始逐渐缩短；失血量在完成第57例手术时达到最低点，在完成第90例之后再出现下降；术后总住院时间的曲线最低点在完成第46例处，随后在病例92之后的曲线再有所下降。
表2
严重并发症影响因素的单因素和多因素logistic回归分析结果
2.4 2个学习阶段次要结局指标比较结果
根据CUSUM分析结果，本研究以第53例手术病例为截点，将整个研究队列分为2个学习阶段：即第1学习阶段包括病例1～53（n=53），第2学习阶段包括病例54～203（n=150）。与第1学习阶段比较，第2学习阶段病例的手术时间和术后总住院时间缩短、严重并发症发生率降低、切除肝段数量增多，其差异均有统计学意义（P＜0.05），其他术中和术后相关指标两学习阶段比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在排除外科手术史、乙肝病毒感染、PNM分期和病变直径影响因素后，结果同上。具体见表3。
表3
不同学习阶段术中和术后相关指标比较结果
3 讨论
AE特别是 HAE 的治疗一直是医学界关注的课题，特别是涉及血管侵犯且必须进行血管重建的HAE。本研究通过对接受RHVBR的HAE患者进行队列分析，纳入分析病例的手术时间为（537.9±207.6）min，术中失血量为（616.5±724.7）mL，术后主要并发症发生率为32.0%（65/203），90 d内死亡3例。采用RA-CUSUM法评估RHVBR的学习曲线，其结果显示，要改善术后主要并发症的学习曲线大约需要手术团队完成54次手术。该结果提示，经验丰富的肝胆外科团队可以安全地对血管受侵的 HAE 患者实施RHVBR手术治疗。
在我国，每年有超过 16 000 例 AE 病例，约占全球 AE 病例的 90%[21]，经济负担巨大[22-23]，需要开展广泛的研究、预防和治疗工作。 AE早期症状轻微，导致就诊延迟，晚期出现血管浸润，难以治疗[24]。因此，对于伴有血管浸润的HAE患者，外科团队应不断完善手术切除治疗策略，以改善患者的预后。
根据WHO推荐的PNM分期系统[15]，根治性切除术仅限于P1N0M0和P2N0M0 的HAE患者，病变不超过1个肝叶。笔者所在团队治疗HAE采取了积极的联合根治性切除策略，与WHO的建议不同，其原因如下：① 药物治疗和其他姑息治疗尽管在稳定HAE病情和提高患者生活质量方面有效，但仍有局限性，由于居住地偏远和对维持这些治疗费用的担忧，患者对治疗的依从性较差[25]。② 患者年龄偏年轻，治疗愿望迫切，且能够承受较大面积的手术。因此，在基于病变可切除的前提下，笔者所在团队对血管受侵的HAE患者实施了RHVBR手术，以最大限度地使患者获益[6，26]。
本研究采用 RA-CUSUM 和 CUSUM 法评估RHVBR手术的学习曲线，仅依靠单一的结局指标（主要并发症发生率）是不够的，为了更全面地评估RHVBR手术的学习曲线，本研究还纳入了其他结局指标如手术时间、失血量和术后总住院时间，并采用传统的 CUSUM 法来评估RHVBR手术的学习曲线以增强其敏感度[27]。其结果显示，手术时间、失血量和术后总住院时间的曲线最低点分别为 56、57 和 46例，与严重并发症的 RA-CUSUM 评估结果相似。从失血量和术后总住院时间的学习曲线变化趋势看，从曲线截点57 例和 46例之后有升降起伏，分析其原因可能与笔者所在团队进一步扩大了肝切除手术的实施有关。由于本研究病例数量有限，RHVBR手术的学习曲线变化趋势无法得到统计证实。因此需要进一步扩大样本量来探索RHVBR手术的学习曲线变化趋势的复杂性。
本研究根据CUSUM分析结果，以53例为截点，将整个研究队列分为了2个学习阶段，进一步分析2个学习阶段的术中和术后相关指标的异同，结果显示：与第1学习阶段比较，第2学习阶段病例的手术时间和术后总住院时间缩短、严重并发症发生率降低、切除肝段数量增多，其差异均有统计学意义（P＜0.05），其他术中和术后相关指标两学习阶段比较差异无统计学意义（P＞0.05）。该结果提示，RHVBR手术在2个学习阶段的术中指标基本保持稳定，这与手术团队从早期的学习阶段就做好了充分准备有关；术后指标在2个学习阶段存在差异，提示对于HAE患者必须采取个体化重建手术并熟练掌握血管和胆管重建技术，以改善患者的预后。
通过本研究分析结果，笔者认为：其所在团队的重建外科经验主要从肝移植手术及复杂肝切除手术中获得，开展HAE手术初期应先从流出道浸润且邻近器官无明显侵犯的病例开始，重建第一肝门和（或）进行联合切除术会显著增加手术的复杂性。与其他手术不同，RHVBR手术需要专业知识，最好在大型移植中心进行。规模较小或经验不足的中心在进行此类手术时可能会因为患者数量有限而难以在合理的时间内达到学习曲线的截点病例。本研究评估了RHVBR手术的学习曲线，代表了由经验丰富的肝胆外科团队实施难度较高的手术学习过程，可以为治疗复杂 HAE 的术者提供参考。
本研究也存在一定局限性。① 本研究纳入分析的患者样本量偏少，样本量的减少可能会影响统计分析结果的准确性和可靠性。② 本研究为回顾性研究，可能会存在选择偏差。③ 这种回顾性设计的结果的普适性不高，而是局限于特定的研究队列。④ 未纳入手术复杂性更高的实施离体肝切除术和自体肝移植的患者。
4 结论
本研究结果证实了RHVBR手术治疗伴有血管和（或）胆管侵犯HAE的可行性和安全性。在满足由具有丰富移植手术及复杂肝脏切除手术经验的肝胆外科团队进行手术的条件下，足以掌握RHVBR手术的所需累积的手术例数至少为54例。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：潘毅林负责论文设计、数据收集与分析、撰写论文、统计分析及作图；庞华胜负责收集数据；王文涛负责论文设计并指导修改论文、审阅论文。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批，批文编号：2021275A。
包虫病，特别是泡状包虫病（alveolar echinococcosis，AE），是由多房棘球蚴引起的人畜共患寄生虫病。主要的靶器官是肝脏，导致肝泡状棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）[1]。HAE通常被称为“虫癌”，表现出侵袭性的肿瘤样生长，导致重要的肝内血管和邻近器官的广泛侵犯[2]。事实证明，AE 是一种致命的疾病，未经治疗的死亡率超过90%[3]。根治性肝切除是HAE的主要干预措施[4]。然而，由于HAE发作的隐蔽性和广泛的血管侵犯，往往会造成诊断的延误，只有35%的患者适合传统的根治性肝切除术[5]。HAE往往侵犯重要的肝内血管或胆管，其病变的异质性导致了复杂的肝脏解剖空间关系，使得手术方式复杂化。虽然可采用肝部分切除术或胆管引流等干预措施，但患者长期生存的获益微乎其微[6-9]。
尽管存在这些障碍，但随着肝胆外科和移植技术的进步已经使得根治性肝切除术联合血管和（或）胆管重建（radical hepatectomy combined with vascular and/or bile duct reconstruction，RHVBR）成为了治疗伴血管侵犯HAE的有效手术方法。鉴于原发感染和有症状的HAE发作之间的间隔时间较长，以及无病肝叶的代偿能力，外科医生会根据足够的剩余肝体积（remnant liver volume，RLV）和重建的可行性进行复杂的、高风险的根治治疗。然而，由于缺乏随机临床试验和有限的大样本队列研究，进一步推广这类手术较为困难[10]。在RHVBR手术广泛应用之前，必须要有充分的可行性和安全性证据，特别是关于学习曲线的证据。四川大学华西医院（以下简称我院）位邻全球发病率最高的AE流行中心[11]，开创性地将肝移植（liver transplantation，LT）作为治疗伴血管广泛侵犯的复杂HAE的手术方法[12-14]取得了良好的疗效并获得了业界的认可。本研究为单中心回顾性队列研究，总结了伴血管侵犯的HAE患者接受RHVBR手术的治疗结果，并评估了RHVBR手术的学习曲线，旨在探讨RHVBR手术的可行性和安全性，为临床应用提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究系回顾性研究，并通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批，批文编号：2021275A，且遵循了1975年《赫尔辛基宣言》。本研究纳入了2010年1月至2018年12月期间我院连续诊断的 HAE 患者608例，诊断标准遵循欧洲AE合作监测网络和世界卫生组织棘球蚴病非正式专家工作组于2006年针对AE提出的PNM分期系统[15]，根据上述诊断标准，608例中伴有血管浸润的HAE患者有425例。再根据行RHVBR手术的患者所需条件：① 患者状况良好，拥有足够的RLV，肝肾功能正常；② 对于存在肝外包虫病灶的患者，手术可切除病灶或可通过阿苯达唑控制病灶；③ 对于经皮肝穿刺胆管引流术治疗后出现胆汁淤积性黄疸的患者，其血清总胆红素水平不应超过正常值上限的2倍。共有213例患者接受了RHVBR手术，再排除10例失访患者，本研究最终纳入分析患者203例。
1.2 术前评估
对本研究纳入患者，为了评估病变特征，血管、胆管及邻近器官受累和远处转移的可能性，所有患者均接受了全面的影像学检查，包括上腹部常规增强CT、MRI、正电子发射计算机断层显像 （positron emission tomography-CT，PET-CT）和腹部CT血管成像并利用三维（3D）成像分析系统（EDDA Technology，Inc. USA）对采集的成像数据进行三维重建，可视化了解血管和胆管的解剖结构、病变的空间位置、虚拟切除以进行手术规划，以及估计RLV[16]。
1.3 外科手术方式
纳入研究的患者均由同一外科团队进行治疗，该团队由在肝移植血管重建方面拥有丰富经验的肝脏外科医生领导。所有患者均接受了肝切除术并根治性切除病变，同时对有广泛血管或胆管受侵犯病例进行了受损血管或胆管的个体化重建。根治性切除的定义是完全切除病变，病理学检查证实为阴性切缘，术后影像学检查证实肝脏无残留病灶。中心型HAE病变常侵犯第二肝门，并沿Glisson系统浸润，因此重建过程主要涉及流出道、门静脉和胆管。流出道重建采用侧方缝合或下腔静脉缺损处人工补片修复；在某些极端情况下，则需用人工血管移植物完全替代肝后腔静脉[17-18]。对于静脉壁的缺损采用连续缝合法修复，门静脉断端重建采用端端吻合术。对于胆管受损病例，在可能的情况下进行端端吻合；如果残端长度不足，则采用胆肠吻合术。术后所有患者均接受阿苯达唑15 mg/（kg·d）的标准方案治疗，疗程2年。患者出院后每隔3～6个月进行定期随访，随访时进行常规CT扫描，以确定潜在的复发和并发症。
1.4 患者资料收集
收集患者的一般资料，包括患者人口统计学、病史、乙肝病毒感染、PNM分期、邻近器官侵犯、远处转移、病变数量和直径、血管侵犯和肝功能。采用Clavien-Dindo分级[19]和综合并发症指数 [20]评估并发症情况，严重并发症定义为 ≥Ⅲa级的并发症。主要结局指标包括术后90 d内的严重并发症发生率和死亡率。次要结局指标包括切除肝段的数量、联合切除联合切除 ［因肝周广泛浸润联合切除邻近器官和（或）组织］、术中管道重建（包括肝静脉流出道重建、胆管重建和门静脉重建）、手术时间、术中出血量、输血量、住重症监护病房时间和术后总住院时间。
1.5 累积和（cumulative sum，CUSUM）和风险调整累积和（risk-adjusted cumulative sum，RA-CUSUM）分析方法
1.5.1 CUSUM 分析
CUSUM是时间加权控制图法，将本研究纳入分析病例按时间顺序排列，从最早到最近，然后计算每一例患者次要结局指标的观测值与目标值的偏离程度，通过求和的方法计算出CUSUM 值，并通过构建 CUSUM 曲线来评估所有结局指标的学习曲线。
1.5.2 RA-CUSUM分析
该方法通过绘制分类变量的预期结果与观察结果之间的累积差异，动态评估特定外科手术的学习曲线。首先进行单因素logistic回归分析，选择有统计学意义的因素再进行多变量logistic回归分析，以辨别和评估与术后严重并发症相关联的因素；将最终筛选出的因素进行RA-CUSUM分析，以评估RHVBR手术的学习曲线，当无严重并发症时，曲线上升；当有严重并发症时，曲线下降。
1.6 统计学方法
采用EMPOWER®（www.empower stats.com；X&Y Solutions，Inc. Boston，MA）和GraphPad Prism 7.0（GraphPad Prism Software）进行统计学分析。符合正态分布的连续变量用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布者以中位数（M）及四分位间距（IQR）表示；分类数据采用“例（%）”表示。对严重并发症影响因素行单因素和多因素logistic回归模型分析。检验水准α=0.05，双尾检验。
2 结果
2.1 患者基本特征
本研究纳入的203例患者中男103例，女100例；年龄（38.7±12.1）岁。体质量指数（body mass index，BMI）为（22.0±3.5）kg/m2。203例患者均接受了根治性肝切除术，其中行血管和（胆管）重建患者75例。在接受根治性肝切除术前，只有15例（7.4%）患者接受过规律抗寄生虫药物治疗；41例（20.2%）患者有既往手术史。203例患者按PNM分期的基线资料见表1。
表1
203例患者按PNM分级的基线资料
2.2 围手术期结果
纳入研究的203例患者的切除肝段数为（3.5±1.4）个，手术时间为（537.9±207.6）min。术中出血量为（616.5±724.7）mL，术中输血率为23.6%。广泛侵犯邻近器官组织者57例，占28.1%。在整个队列中，36.9%（75/203）的患者接受了联合重建手术，其中30例次（14.8%）接受了肝静脉流出道重建，35例次（17.2%）接受了门静脉重建，44例次（21.7%）接受了胆管重建。
203例患者术后出现并发症65例，并发症发生率为32.0%；其中严重并发症29例（14.3%）。术后90 d内死亡3例（1.5%），均为PNM 分期Ⅳ期），其中1例患者尽管接受了急诊血栓切除和再吻合术，但仍因门脉血栓形成而死亡。另2例患者因肝周广泛浸润而接受膈肌和肾脏联合切除术，最终因腹腔内出血死亡。
2.3 RA-CUSUM 及CUSUM分析结果
首先经单因素logistic回归模型分析筛选出P<0.1 的因素有手术史、乙肝病毒感染史、PNM分期和病变直径，然后将这些因素再纳入多因素logistic回归模型进行分析，筛选出了与RHVBR术后严重并发症相关联的因素有手术史和PNM分期，该模型预测严重并发症发生的曲线下面积为0.77，95% CI为（0.67，0.87），校准性能稳定。具体见表2。然后采用RA-CUSUM方法绘制与严重并发症相关的学习曲线，结果见图1a。由图1a可见，在队列的早期阶段，严重并发症发生病例数激增，在第54例手术时达到曲线的最低点，在随后的30～40例手术为较为持续的平台期，在90例后严重并发症发生病例数逐渐下降。采用CUSUM方法分析的次要结局指标结果见图1b～1d。由图1b～1d可见：手术时间在完成第56例手术后则开始逐渐缩短；失血量在完成第57例手术时达到最低点，在完成第90例之后再出现下降；术后总住院时间的曲线最低点在完成第46例处，随后在病例92之后的曲线再有所下降。
表2
严重并发症影响因素的单因素和多因素logistic回归分析结果
2.4 2个学习阶段次要结局指标比较结果
根据CUSUM分析结果，本研究以第53例手术病例为截点，将整个研究队列分为2个学习阶段：即第1学习阶段包括病例1～53（n=53），第2学习阶段包括病例54～203（n=150）。与第1学习阶段比较，第2学习阶段病例的手术时间和术后总住院时间缩短、严重并发症发生率降低、切除肝段数量增多，其差异均有统计学意义（P＜0.05），其他术中和术后相关指标两学习阶段比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在排除外科手术史、乙肝病毒感染、PNM分期和病变直径影响因素后，结果同上。具体见表3。
表3
不同学习阶段术中和术后相关指标比较结果
3 讨论
AE特别是 HAE 的治疗一直是医学界关注的课题，特别是涉及血管侵犯且必须进行血管重建的HAE。本研究通过对接受RHVBR的HAE患者进行队列分析，纳入分析病例的手术时间为（537.9±207.6）min，术中失血量为（616.5±724.7）mL，术后主要并发症发生率为32.0%（65/203），90 d内死亡3例。采用RA-CUSUM法评估RHVBR的学习曲线，其结果显示，要改善术后主要并发症的学习曲线大约需要手术团队完成54次手术。该结果提示，经验丰富的肝胆外科团队可以安全地对血管受侵的 HAE 患者实施RHVBR手术治疗。
在我国，每年有超过 16 000 例 AE 病例，约占全球 AE 病例的 90%[21]，经济负担巨大[22-23]，需要开展广泛的研究、预防和治疗工作。 AE早期症状轻微，导致就诊延迟，晚期出现血管浸润，难以治疗[24]。因此，对于伴有血管浸润的HAE患者，外科团队应不断完善手术切除治疗策略，以改善患者的预后。
根据WHO推荐的PNM分期系统[15]，根治性切除术仅限于P1N0M0和P2N0M0 的HAE患者，病变不超过1个肝叶。笔者所在团队治疗HAE采取了积极的联合根治性切除策略，与WHO的建议不同，其原因如下：① 药物治疗和其他姑息治疗尽管在稳定HAE病情和提高患者生活质量方面有效，但仍有局限性，由于居住地偏远和对维持这些治疗费用的担忧，患者对治疗的依从性较差[25]。② 患者年龄偏年轻，治疗愿望迫切，且能够承受较大面积的手术。因此，在基于病变可切除的前提下，笔者所在团队对血管受侵的HAE患者实施了RHVBR手术，以最大限度地使患者获益[6，26]。
本研究采用 RA-CUSUM 和 CUSUM 法评估RHVBR手术的学习曲线，仅依靠单一的结局指标（主要并发症发生率）是不够的，为了更全面地评估RHVBR手术的学习曲线，本研究还纳入了其他结局指标如手术时间、失血量和术后总住院时间，并采用传统的 CUSUM 法来评估RHVBR手术的学习曲线以增强其敏感度[27]。其结果显示，手术时间、失血量和术后总住院时间的曲线最低点分别为 56、57 和 46例，与严重并发症的 RA-CUSUM 评估结果相似。从失血量和术后总住院时间的学习曲线变化趋势看，从曲线截点57 例和 46例之后有升降起伏，分析其原因可能与笔者所在团队进一步扩大了肝切除手术的实施有关。由于本研究病例数量有限，RHVBR手术的学习曲线变化趋势无法得到统计证实。因此需要进一步扩大样本量来探索RHVBR手术的学习曲线变化趋势的复杂性。
本研究根据CUSUM分析结果，以53例为截点，将整个研究队列分为了2个学习阶段，进一步分析2个学习阶段的术中和术后相关指标的异同，结果显示：与第1学习阶段比较，第2学习阶段病例的手术时间和术后总住院时间缩短、严重并发症发生率降低、切除肝段数量增多，其差异均有统计学意义（P＜0.05），其他术中和术后相关指标两学习阶段比较差异无统计学意义（P＞0.05）。该结果提示，RHVBR手术在2个学习阶段的术中指标基本保持稳定，这与手术团队从早期的学习阶段就做好了充分准备有关；术后指标在2个学习阶段存在差异，提示对于HAE患者必须采取个体化重建手术并熟练掌握血管和胆管重建技术，以改善患者的预后。
通过本研究分析结果，笔者认为：其所在团队的重建外科经验主要从肝移植手术及复杂肝切除手术中获得，开展HAE手术初期应先从流出道浸润且邻近器官无明显侵犯的病例开始，重建第一肝门和（或）进行联合切除术会显著增加手术的复杂性。与其他手术不同，RHVBR手术需要专业知识，最好在大型移植中心进行。规模较小或经验不足的中心在进行此类手术时可能会因为患者数量有限而难以在合理的时间内达到学习曲线的截点病例。本研究评估了RHVBR手术的学习曲线，代表了由经验丰富的肝胆外科团队实施难度较高的手术学习过程，可以为治疗复杂 HAE 的术者提供参考。
本研究也存在一定局限性。① 本研究纳入分析的患者样本量偏少，样本量的减少可能会影响统计分析结果的准确性和可靠性。② 本研究为回顾性研究，可能会存在选择偏差。③ 这种回顾性设计的结果的普适性不高，而是局限于特定的研究队列。④ 未纳入手术复杂性更高的实施离体肝切除术和自体肝移植的患者。
4 结论
本研究结果证实了RHVBR手术治疗伴有血管和（或）胆管侵犯HAE的可行性和安全性。在满足由具有丰富移植手术及复杂肝脏切除手术经验的肝胆外科团队进行手术的条件下，足以掌握RHVBR手术的所需累积的手术例数至少为54例。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：潘毅林负责论文设计、数据收集与分析、撰写论文、统计分析及作图；庞华胜负责收集数据；王文涛负责论文设计并指导修改论文、审阅论文。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审批，批文编号：2021275A。
