放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治疗是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）术后经典的靶向治疗手段。基于DTC肿瘤细胞在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞表达钠碘同向转运体（sodium iodide symporter，NIS）的功能，131I引入人体后可被DTC细胞特异性摄取，其发射的γ射线有助于核医学显像在体内探测残余甲状腺组织及DTC病灶，而其发射的β射线将会对上述探测靶区实施精准打击。通过131I这种诊疗一体化（theranostic）手段，可有效改善具有摄碘功能残留/复发/转移性病灶DTC患者的无进展生存、疾病特异性生存及总生存，并有助于降低高危患者的复发风险。然而，与131I“精准化”治疗理念相比，临床实践过程中，131I治疗前评估、治疗剂量制定、治疗后疗效评价等环节仍欠精细化，未能真正展现出131I诊疗一体化的优势。近年来，随着循证医学证据的增加，131I治疗在诊疗理念、治疗前风险分层、治疗后动态评估、患者全程管理等方面不断更新与细化，以发挥131I精准诊疗的优势，笔者就上述内容及其更新作一简述。
放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治疗是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）术后经典的靶向治疗手段。其主要分子生物学基础是基于DTC肿瘤细胞在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞表达钠碘同向转运体（sodium iodide symporter，NIS）的功能。然而，与131I“精准化”治疗理念相比，临床实践过程中，在131I治疗前评估、治疗剂量制定、治疗后疗效评价等环节仍欠精细化。近年来，随着循证医学证据的增加，131I治疗在诊疗理念、治疗前风险分层、治疗后动态评估、患者全程管理等方面不断更新与细化，进而助力131I精准诊疗，笔者就相关内容更新作如下综述。
1 131I诊疗一体化理念及其在DTC诊疗中的意义
DTC主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC），其治疗手段包括手术、术后131I治疗和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗。其中，131I治疗为DTC术后辅助治疗的重要组成部分，自20世纪40年代应用至今已80余年，是最早的肿瘤放射性靶向治疗手段。
碘是甲状腺合成甲状腺激素的原料之一，131I与碘元素有相同的化学性质，所以131I可被甲状腺滤泡细胞基底膜上的NIS经逆浓度梯度及电化学梯度主动转运进入正常甲状腺滤泡细胞及保留部分滤泡细胞功能的DTC细胞内。131I以口服方式引入人体后，以上述方式被DTC细胞上的NIS特异性摄取，通过发射的γ射线进行核医学功能显像，如在SPECT/CT（单光子发射计算机断层成像技术）进行的131I全身显像（post-therapeutical 131I wholebody scan，Rx-WBS）及局部断层显像。其目的是在体内定位摄碘的残余甲状腺及转移性DTC病灶的分布，这使131I治疗前治疗靶点探测、预测疗效和相关不良反应成为可能；同时，131I发射的β射线将会对上述探测靶区实施精准打击。简便的口服方式、NIS生物靶向、适中的物理半衰期（8 d）和较短的平均射程（0.8 mm），使131I在DTC的治疗中具有简便、精准化、长时程、直击肿瘤单链或双链DNA的致死性杀瘤优势。而这种兼顾诊断与治疗于一体的特征被称为“诊疗一体化（theranostics）”，近年来131I在DTC诊治中的这种独特优势日益受到重视。利用诊断性131I全身显像（diagnostic 131I wholebody scan，Dx-WBS）有助于131I治疗前精准可视化评估、治疗计划制定和DTC术后及任意时间动态风险评估，从而助力DTC术后全程管理。目前，这种诊疗一体化理念正在被纳入131I治疗前评估及决策体系[1-2]。
2 131I治疗前风险分层的细化
2.1 TNM分期及复发风险分层的优化
DTC术后评估是已行甲状腺全切除/近全切除术患者是否进行131I治疗的重要步骤。该评估主要整合包括TNM分期（死亡风险）、复发风险和实时动态评估在内的三重风险评估体系。
目前，临床最常使用的分期体系是由美国癌症联合委员会（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）联合制定的TNM分期，旨在基于术后病理学参数和年龄评估癌症相关死亡风险。在2009年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南推荐的第7版TNM分层中首要评估因素包括：病理分型、年龄、肿瘤大小、甲状腺外侵犯情况、淋巴结是否受累、是否存在远处转移病灶；在随后2015年ATA指南推荐的第8版TNM分期中，进一步增加若干次要因素来优化分期，确诊年龄的界值点从45岁上调至55岁也有助于进一步精确TNM分期[3-5]。但在上述主要评估因素中并未兼顾术后血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）这一监测疾病状态的灵敏指标，以及探查甲状腺残留及可疑复发/转移病灶的Dx-WBS的作用。
针对DTC这类进展相对缓慢、生存期较长的恶性肿瘤，仅关注死亡风险是不全面的，更应侧重评估肿瘤的复发风险。ATA指南在2009年首次引入了复发风险分层的理念，并在2015版的指南中对其进行了完善。在此基础上，复发风险分层引入了更多影响因素，如受累淋巴结的大小、位置、数量、取样数量，淋巴结外侵犯情况，血管侵犯情况、BRAFV600E基因突变等分子特征，进一步细化了患者的复发风险评估，将其分为低、中、高3个等级，相应的预估复发风险分别约为<5%、5%～20%和>20%，根据这一分层系统指导131I治疗决策[2-5]。
综上，虽然次要危险因素可以在临床上用于修改AJCC第8版和ATA初始风险分层风险估计，但这些风险的修改相对较小，不会改变AJCC的预后阶段，并且很少改变ATA复发风险分层。尽管有些中危患者在分层上会有所升降，但这些权重因素的影响相对较小，通常不会对患者的TNM分期和复发风险分层造成根本性的改变。同样，2015版ATA指南也指出，新加入的变量所带来的额外获益尚未明确[3]。
2.2 分子特征在精细化风险评估体系中的作用
随着分子生物学技术日新月异的进展及对甲状腺癌演进机制的深入探索，一些基因突变与DTC侵袭性、复发、死亡风险及摄碘特征的关系日渐清晰[5-9]。在摄碘特征方面，BRAFV600E和TERT启动子突变通常与DTC病灶的摄碘能力变差密切相关。笔者课题组以往的系列研究显示，相较于BRAF野生组，BRAFV600E突变型DTC肺转移灶的不摄碘率明显增高（84.2% vs 5.6%）[9]；而相较于单独BRAFV600E突变者，TERT启动子突变出现碘难治性比例更高（100% vs 63.64%），其中TERT与BRAFV600E突变并存时更与转移灶初始不摄碘，即更早出现碘难治特性特征密切相关[10]。通过扩大包括RAS、RET等融合变异基因在内的遗传学特征检测范围后，笔者课题组进一步发现，存在RAS或RET融合突变的DTC患者通常保持着较好的摄碘能力（RAS：95.5%，RET：79.3%），但仍有部分患者在治疗初期便出现了碘难治的现象，这部分RAS碘难治性突变者常伴有TERT启动子突变等促进甲状腺癌进展的重要晚期基因突变事件[11-15]；而相较于RAS突变，RET突变则更早且独立呈现侵袭性及131I抵抗特征。对于伴有RAS、RET等这类基因突变特征的患者，应更加关注131I治疗效果的评价，因为良好的摄碘能力可能会掩盖潜在的侵袭性，导致重复治疗的风险增加而疗效有限。部分RET突变表现为碘难治现象，表明其潜在的肿瘤侵袭性可能更强。目前，分子特征已逐渐整合至DTC的诊疗决策尤其是131I治疗决策中，这可以从最近发表的核医学与分子影像学协会（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI）、欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）的指南中得到体现，有关不同病理分型DTC的分子特征及其摄碘特征详见表1[16]。
表1
2022版SNMMI/EANM实践指南中DTC的基因与摄碘能力
3 131I治疗动态评估
3.1 治疗前动态评估
在131I治疗决策时，实时动态评估的作用不容小觑。需要指出的是，TNM分期主要基于术中及术后短期内获得的病理资料，进行单一时间点的静态评估，但其并不能体现手术等前期干预治疗的效果，而随着治疗的进行和时间的推移，肿瘤复发风险和特异性死亡率可能发生变化；因此，更应关注实时的疾病状态[16]。AJCC亦建议，在初次手术治疗后4个月内的术前、术中和术后的临床及病理指标，都应当纳入到TNM分期和复发风险评估中来[3]。后续是否需要131I治疗，也都是基于这些风险分层来决定的。通过整合血清学和影像学结果，可实时动态监测DTC病灶是否存在复发风险，这对于术后静态的病理学特征是一个重要的补充。值得注意的是，2019年欧洲肿瘤内科协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在131I治疗剂量决策部分，虽然考虑了风险分层因素，但并未充分强调动态评估的重要性[17]。相比之下，ATA、EANM、美国SNMMI和欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association，ETA）4个学会联合发布的专家共识则强调了“实时动态评估”在确定131I治疗策略中的关键作用—不论初始复发风险如何，若血清学、影像学或功能显像提示病灶存在，应选择针对实时确认的病灶进行大剂量清灶治疗；反之，若经实时评估无明确病灶者，应视情况选择直接TSH抑制治疗、清甲治疗或辅助治疗[18]。在2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的《分化型甲状腺癌术后131I治疗前评估专家共识》及2022年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（Chinese Anti-Cancer Association，CACA）发布的甲状腺癌整合诊治指南也叙述了动态评估在131I治疗目的决策和剂量选择中的重要性，并推荐了清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗的剂量范围[2, 4]。实时动态评估能够及时调整DTC的分期和复发风险分层，有助于更准确地制定后续的随访和治疗计划，从而为患者提供个性化治疗。
在131I治疗前的精细化评估中，Dx-WBS可能有助于及时预估131I治疗的疗效，并可能因发现之前未发现的摄碘性转移灶而提高风险分层，避免后续131I治疗不足。此外，对于评估为高风险的患者，Dx-WBS有可能降低风险分层，从而避免过度治疗。近期，笔者课题组针对中危DTC患者实时动态研究的结果[19]亦表明，若术后无疾病证据，且手术反应为良好（excellent response，ER）或仅由少量残余甲状腺组织分泌的Tg导致的疗效反应不确定（indeterminate response，IDR）者，可直接进行TSH抑制治疗，从而减少不必要的131I治疗和辐射暴露。目前，关于Dx⁃WBS的应用仍有争议，有研究者[20]认为Dx-WBS诊断性剂量的131I可能导致治疗时病灶摄取减少，即“顿抑”现象，进而可能影响清甲或清灶治疗的成功率。但多项大样本回顾性研究提示，Dx⁃WBS并未影响DTC患者的清甲成功率及预后，且并未对131I治疗疗效及远期临床预后产生不利影响[21]。有关剂量学研究[5, 22]亦表明，所谓的“顿抑”现象更可能是由于Dx⁃WBS的诊断性剂量对部分病灶产生的消融作用。因此，在131I治疗前精细化评估中，Dx-WBS可能起到及时预估后续131I治疗疗效的作用，避免治疗不足或过度。
因此，在131I治疗前，不应仅考虑TNM分期及复发风险分层，还应进行血清学和影像学的检查，实时动态评估治疗反应，从以上三重风险了解疾病状态，辅助治疗决策，助力131I治疗的个体化和精准化。
3.2 131I治疗后疗效评估及其指标
在大多数指南中，对初始131I治疗的疗效反应进行了分类，目前最常用的是2015版ATA指南中的分类：ER、IDR、血清学疗效不满意（biochemical incomplete response，BIR）、结构性疗效不满意（structural incomplete response，SIR）。上述4种疗效指标对131I初始治疗后的评估非常有帮助，可实时动态监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。但这种疗效反应评估体系针对结构性病灶的SIR患者的评估仍欠精细化，如果患者未达到病灶消失，则患者将被持续划归为SIR而无法细化反映其治疗缓解或进展。因此，客观准确反映131I治疗疗效反应的指标仍有待完善，除上述疗效反应评价标准外，还可参考其他客观指标，如解剖学检查、功能成像、血清学Tg水平等指标。
与Dx⁃WBS相比，Rx⁃WBS对隐匿性病变的检测率更高，有10%～26%患者的后续治疗策略发生了改变[23-24]。在国内外各项指南中，Dx⁃WBS及Rx⁃WBS被作为评估病灶摄碘能力的关键指标，并纳入动态治疗反应评估体系，旨在预测131I治疗疗效、判断DTC病灶的摄碘能力，并指导再次131I治疗决策。此外，若Rx-WBS提示碘摄取减少，还应警惕DTC失分化的可能性。针对DTC失分化的情况，国内外指南建议可通过FDG（氟脱氧葡萄糖）PET/CT成像来评估，该成像反映了肿瘤的糖酵解活性及失分化程度。
2022年CACA指南[2]以及国内外各大指南明确指出，血清学评估中，Tg、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）和TSH是关键的疗效评估指标。在TSH抑制状态下，若Tg水平呈上升趋势，则表明疾病持续或存在复发的风险。相反，若术后Tg水平极低且没有TgAb的干扰，复发的风险则会显著降低。Tg预测复发或转移的能力会受到TSH水平、手术方法、残留甲状腺的大小以及其他治疗因素的影响；因此，连续动态监测有助于区分残留甲状腺组织与可疑的复发或转移病灶。当TgAb阳性时，Tg水平的检测会受到显著影响，因此需要监测TgAb的变化趋势，以辅助评估疾病状态。由于Tg和TgAb均受TSH水平的影响，因此应同时监测TSH的变化。
4 放射性碘治疗的未来趋势及全程管理
4.1 α发射体治疗DTC的前景
131I作为β发射体放射性核素治疗DTC以来的80年间，人们在看到其疗效的同时也看到了不足，即，部分转移性DTC患者即使经过131I治疗仍会出现疾病进展的碘难治性状态（RAI-refractory，RAIR），这一方面提示了病灶失分化特征，另一方面也提示131I这样的β发射体放射性核素对病灶的致死性杀瘤力度不足。因此，近年来人们开始寻找更加强有力的可用于DTC治疗的放射性核素，与131I同属卤族元素的211砹（211At）正逐渐受到关注[25]。211At的化学性质与碘相似，亦可通过NIS被DTC细胞或残余甲状腺腺体特异性摄取，与131I发射的β射线相比，211At发射的α射线则具有更高的线性能量传递，约为β射线的100倍，产生足以导致DNA双链断裂的致死性杀瘤效应，同时由于其射程短，为10～15 μm，仅为几个细胞直径长，而对周围正常组织的损害极少。在前期实验研究中，211At在DTC临床前实验研究中展现出较好的治疗效果，显著延长携带K1-NIS肿瘤的NMRI裸鼠的生存期[25-26]。可以预测，这种强有力的α发射体无疑是对传统131I治疗的有效补充，它的应用可能会产生更强的清甲、清灶效果，甚至颠覆“放射性难治性”这一概念，为碘治疗无效的DTC患者提供了新的治疗选择。目前，日本学者已经开展了一项211At治疗碘难治性DTC的临床试验[27]。
4.2 药物诱导分化后联合131I治疗
甲状腺特异性基因如NIS、Tg、TSHR和TPO的表达是甲状腺及DTC细胞摄碘的分子基础。碘难治性DTC的失分化特征表现为上述分子表达降低，特别是负责直接转运碘离子的NIS蛋白表达下调、功能异常或膜定位障碍。而NIS功能异常主要源于RTK/BRAF/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活。有70%～80%的PTC发生前一信号通路的异常激活，如BRAF、RAS突变或RET/PTC重排等，其中最常见的为BRAFV600E突变，PTC中发生率约为45%[12]。TERT启动子突变也被证实与甲状腺癌摄碘能力下降密切相关，尤其在TERT启动子突变与BRAFV600E突变共存的情况下，碘难治的风险显著增加[28]。此外，Wnt/β-catenin、NF-κB、Notch等信号通路的异常激活也影响NIS的转录。多种致癌信号还可导致NIS、TSHR等基因启动子过度甲基化，或通过去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）修饰组蛋白，在表观遗传学上抑制NIS等表达。因此，碘难治可能是多基因异常、多种信号通路激活共同作用的结果，也导致诱导再分化治疗变得复杂。
如何提升或恢复转移病灶的摄碘能力是决定患者能否再次行131I治疗并从中受益的关键。既往研究尝试了多种药物来诱导难治性DTC病灶的再分化，包括维A酸、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂罗格列酮、组蛋白HDAC抑制剂罗米地辛（romidepsin），其中全反式维甲酸治疗能恢复或增强约40%碘难治性DTC病灶的摄碘功能[29]。
分子靶向药物的诱导分化作用也受到广泛关注。Rothenberg等[30]研究显示，单用BRAF抑制剂（达拉非尼）可提高60%碘难治性PTC患者的病灶的摄碘能力。若将小分子靶向药物分裂原活化抑制剂司美替尼与BRAF抑制剂联合应用，可以一定程度上促进难治性DTC对131I的再摄取，从而提高131I治疗的疗效[31]。此外，一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，不同的BRAF抑制剂（比如达拉非尼和维莫非尼）可提高BRAFV600E突变的PTC病灶的摄碘能力[32]。甚至在笔者的临床实践中发现部分RAIR-DTC病灶停止131I治疗数年后可自行恢复摄碘能力。这些研究表明，通过分子靶向药物来恢复碘难治性DTC病灶的摄碘能力是一种有前景的治疗策略。但当前难治性DTC的再分化治疗仍处在基础与临床研究阶段，尚未获批适应证，仍需进一步临床研究探索更加合适的诱导分化后碘治疗方案。
5 131I治疗DTC的全程动态管理及康复管理
对DTC患者进行疾病全程的实时动态评估，不仅可在131I治疗前优化初始TNM分期及复发风险分层，修订后续的随访和治疗方案，还可在治疗后动态监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。这种全程动态管理有助于确保治疗决策的个体化和最优化。治疗后的康复涉及身体和心理2个层面。经过整合治疗后，大多数DTC患者能够重新融入社会，恢复正常的工作和生活。然而，对于那些接受较大创伤手术的局部晚期患者，术后应特别注意营养支持、心理疏导和人文关怀。同时，中医药在康复过程中的调理作用也不容忽视。随着机体的逐步恢复，指导患者调整心态，积极配合治疗和随访，对于促进患者的整体康复至关重要。通过这种综合性的康复策略，可以帮助患者更好地恢复健康，提高生活质量。
综上，131I治疗因其“精准化”治疗理念应用于DTC术后治疗已有80余年历史，但临床实践中对131I治疗前评估、治疗剂量制定、治疗后疗效评价等环节中欠精细部分不断提出质疑和挑战。随着新的研究证据的涌现，尤其是分子生物学技术日新月异的进展及对甲状腺癌演进机制的深入探索，131I治疗前后评估及随访体系不断迎来新的革命和更新，为今后精细化131I治疗前评估、诊疗一体化及个体化治疗提供了更多的证据。α发射体放射性核素、分子靶向药物、诱导再分化治疗等新的治疗方式，也填补了碘难治性DTC的治疗空白，为晚期患者带来新的希望。总之，核医学需要不断优化诊疗理念，拓宽诊疗思维，适应个体化、精准化的发展大趋势。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张腾负责收集文献资料并撰写文章；林岩松负责主题设计和论文审阅；李娇负责选题并参与查阅文献。
放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治疗是分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）术后经典的靶向治疗手段。其主要分子生物学基础是基于DTC肿瘤细胞在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞表达钠碘同向转运体（sodium iodide symporter，NIS）的功能。然而，与131I“精准化”治疗理念相比，临床实践过程中，在131I治疗前评估、治疗剂量制定、治疗后疗效评价等环节仍欠精细化。近年来，随着循证医学证据的增加，131I治疗在诊疗理念、治疗前风险分层、治疗后动态评估、患者全程管理等方面不断更新与细化，进而助力131I精准诊疗，笔者就相关内容更新作如下综述。
1 131I诊疗一体化理念及其在DTC诊疗中的意义
DTC主要包括甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲状腺滤泡癌（follicular thyroid cancer，FTC），其治疗手段包括手术、术后131I治疗和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治疗。其中，131I治疗为DTC术后辅助治疗的重要组成部分，自20世纪40年代应用至今已80余年，是最早的肿瘤放射性靶向治疗手段。
碘是甲状腺合成甲状腺激素的原料之一，131I与碘元素有相同的化学性质，所以131I可被甲状腺滤泡细胞基底膜上的NIS经逆浓度梯度及电化学梯度主动转运进入正常甲状腺滤泡细胞及保留部分滤泡细胞功能的DTC细胞内。131I以口服方式引入人体后，以上述方式被DTC细胞上的NIS特异性摄取，通过发射的γ射线进行核医学功能显像，如在SPECT/CT（单光子发射计算机断层成像技术）进行的131I全身显像（post-therapeutical 131I wholebody scan，Rx-WBS）及局部断层显像。其目的是在体内定位摄碘的残余甲状腺及转移性DTC病灶的分布，这使131I治疗前治疗靶点探测、预测疗效和相关不良反应成为可能；同时，131I发射的β射线将会对上述探测靶区实施精准打击。简便的口服方式、NIS生物靶向、适中的物理半衰期（8 d）和较短的平均射程（0.8 mm），使131I在DTC的治疗中具有简便、精准化、长时程、直击肿瘤单链或双链DNA的致死性杀瘤优势。而这种兼顾诊断与治疗于一体的特征被称为“诊疗一体化（theranostics）”，近年来131I在DTC诊治中的这种独特优势日益受到重视。利用诊断性131I全身显像（diagnostic 131I wholebody scan，Dx-WBS）有助于131I治疗前精准可视化评估、治疗计划制定和DTC术后及任意时间动态风险评估，从而助力DTC术后全程管理。目前，这种诊疗一体化理念正在被纳入131I治疗前评估及决策体系[1-2]。
2 131I治疗前风险分层的细化
2.1 TNM分期及复发风险分层的优化
DTC术后评估是已行甲状腺全切除/近全切除术患者是否进行131I治疗的重要步骤。该评估主要整合包括TNM分期（死亡风险）、复发风险和实时动态评估在内的三重风险评估体系。
目前，临床最常使用的分期体系是由美国癌症联合委员会（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）联合制定的TNM分期，旨在基于术后病理学参数和年龄评估癌症相关死亡风险。在2009年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南推荐的第7版TNM分层中首要评估因素包括：病理分型、年龄、肿瘤大小、甲状腺外侵犯情况、淋巴结是否受累、是否存在远处转移病灶；在随后2015年ATA指南推荐的第8版TNM分期中，进一步增加若干次要因素来优化分期，确诊年龄的界值点从45岁上调至55岁也有助于进一步精确TNM分期[3-5]。但在上述主要评估因素中并未兼顾术后血清甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）这一监测疾病状态的灵敏指标，以及探查甲状腺残留及可疑复发/转移病灶的Dx-WBS的作用。
针对DTC这类进展相对缓慢、生存期较长的恶性肿瘤，仅关注死亡风险是不全面的，更应侧重评估肿瘤的复发风险。ATA指南在2009年首次引入了复发风险分层的理念，并在2015版的指南中对其进行了完善。在此基础上，复发风险分层引入了更多影响因素，如受累淋巴结的大小、位置、数量、取样数量，淋巴结外侵犯情况，血管侵犯情况、BRAFV600E基因突变等分子特征，进一步细化了患者的复发风险评估，将其分为低、中、高3个等级，相应的预估复发风险分别约为<5%、5%～20%和>20%，根据这一分层系统指导131I治疗决策[2-5]。
综上，虽然次要危险因素可以在临床上用于修改AJCC第8版和ATA初始风险分层风险估计，但这些风险的修改相对较小，不会改变AJCC的预后阶段，并且很少改变ATA复发风险分层。尽管有些中危患者在分层上会有所升降，但这些权重因素的影响相对较小，通常不会对患者的TNM分期和复发风险分层造成根本性的改变。同样，2015版ATA指南也指出，新加入的变量所带来的额外获益尚未明确[3]。
2.2 分子特征在精细化风险评估体系中的作用
随着分子生物学技术日新月异的进展及对甲状腺癌演进机制的深入探索，一些基因突变与DTC侵袭性、复发、死亡风险及摄碘特征的关系日渐清晰[5-9]。在摄碘特征方面，BRAFV600E和TERT启动子突变通常与DTC病灶的摄碘能力变差密切相关。笔者课题组以往的系列研究显示，相较于BRAF野生组，BRAFV600E突变型DTC肺转移灶的不摄碘率明显增高（84.2% vs 5.6%）[9]；而相较于单独BRAFV600E突变者，TERT启动子突变出现碘难治性比例更高（100% vs 63.64%），其中TERT与BRAFV600E突变并存时更与转移灶初始不摄碘，即更早出现碘难治特性特征密切相关[10]。通过扩大包括RAS、RET等融合变异基因在内的遗传学特征检测范围后，笔者课题组进一步发现，存在RAS或RET融合突变的DTC患者通常保持着较好的摄碘能力（RAS：95.5%，RET：79.3%），但仍有部分患者在治疗初期便出现了碘难治的现象，这部分RAS碘难治性突变者常伴有TERT启动子突变等促进甲状腺癌进展的重要晚期基因突变事件[11-15]；而相较于RAS突变，RET突变则更早且独立呈现侵袭性及131I抵抗特征。对于伴有RAS、RET等这类基因突变特征的患者，应更加关注131I治疗效果的评价，因为良好的摄碘能力可能会掩盖潜在的侵袭性，导致重复治疗的风险增加而疗效有限。部分RET突变表现为碘难治现象，表明其潜在的肿瘤侵袭性可能更强。目前，分子特征已逐渐整合至DTC的诊疗决策尤其是131I治疗决策中，这可以从最近发表的核医学与分子影像学协会（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI）、欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）的指南中得到体现，有关不同病理分型DTC的分子特征及其摄碘特征详见表1[16]。
表1
2022版SNMMI/EANM实践指南中DTC的基因与摄碘能力
3 131I治疗动态评估
3.1 治疗前动态评估
在131I治疗决策时，实时动态评估的作用不容小觑。需要指出的是，TNM分期主要基于术中及术后短期内获得的病理资料，进行单一时间点的静态评估，但其并不能体现手术等前期干预治疗的效果，而随着治疗的进行和时间的推移，肿瘤复发风险和特异性死亡率可能发生变化；因此，更应关注实时的疾病状态[16]。AJCC亦建议，在初次手术治疗后4个月内的术前、术中和术后的临床及病理指标，都应当纳入到TNM分期和复发风险评估中来[3]。后续是否需要131I治疗，也都是基于这些风险分层来决定的。通过整合血清学和影像学结果，可实时动态监测DTC病灶是否存在复发风险，这对于术后静态的病理学特征是一个重要的补充。值得注意的是，2019年欧洲肿瘤内科协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在131I治疗剂量决策部分，虽然考虑了风险分层因素，但并未充分强调动态评估的重要性[17]。相比之下，ATA、EANM、美国SNMMI和欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association，ETA）4个学会联合发布的专家共识则强调了“实时动态评估”在确定131I治疗策略中的关键作用—不论初始复发风险如何，若血清学、影像学或功能显像提示病灶存在，应选择针对实时确认的病灶进行大剂量清灶治疗；反之，若经实时评估无明确病灶者，应视情况选择直接TSH抑制治疗、清甲治疗或辅助治疗[18]。在2021年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）发布的《分化型甲状腺癌术后131I治疗前评估专家共识》及2022年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会（Chinese Anti-Cancer Association，CACA）发布的甲状腺癌整合诊治指南也叙述了动态评估在131I治疗目的决策和剂量选择中的重要性，并推荐了清甲治疗、辅助治疗和清灶治疗的剂量范围[2, 4]。实时动态评估能够及时调整DTC的分期和复发风险分层，有助于更准确地制定后续的随访和治疗计划，从而为患者提供个性化治疗。
在131I治疗前的精细化评估中，Dx-WBS可能有助于及时预估131I治疗的疗效，并可能因发现之前未发现的摄碘性转移灶而提高风险分层，避免后续131I治疗不足。此外，对于评估为高风险的患者，Dx-WBS有可能降低风险分层，从而避免过度治疗。近期，笔者课题组针对中危DTC患者实时动态研究的结果[19]亦表明，若术后无疾病证据，且手术反应为良好（excellent response，ER）或仅由少量残余甲状腺组织分泌的Tg导致的疗效反应不确定（indeterminate response，IDR）者，可直接进行TSH抑制治疗，从而减少不必要的131I治疗和辐射暴露。目前，关于Dx⁃WBS的应用仍有争议，有研究者[20]认为Dx-WBS诊断性剂量的131I可能导致治疗时病灶摄取减少，即“顿抑”现象，进而可能影响清甲或清灶治疗的成功率。但多项大样本回顾性研究提示，Dx⁃WBS并未影响DTC患者的清甲成功率及预后，且并未对131I治疗疗效及远期临床预后产生不利影响[21]。有关剂量学研究[5, 22]亦表明，所谓的“顿抑”现象更可能是由于Dx⁃WBS的诊断性剂量对部分病灶产生的消融作用。因此，在131I治疗前精细化评估中，Dx-WBS可能起到及时预估后续131I治疗疗效的作用，避免治疗不足或过度。
因此，在131I治疗前，不应仅考虑TNM分期及复发风险分层，还应进行血清学和影像学的检查，实时动态评估治疗反应，从以上三重风险了解疾病状态，辅助治疗决策，助力131I治疗的个体化和精准化。
3.2 131I治疗后疗效评估及其指标
在大多数指南中，对初始131I治疗的疗效反应进行了分类，目前最常用的是2015版ATA指南中的分类：ER、IDR、血清学疗效不满意（biochemical incomplete response，BIR）、结构性疗效不满意（structural incomplete response，SIR）。上述4种疗效指标对131I初始治疗后的评估非常有帮助，可实时动态监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。但这种疗效反应评估体系针对结构性病灶的SIR患者的评估仍欠精细化，如果患者未达到病灶消失，则患者将被持续划归为SIR而无法细化反映其治疗缓解或进展。因此，客观准确反映131I治疗疗效反应的指标仍有待完善，除上述疗效反应评价标准外，还可参考其他客观指标，如解剖学检查、功能成像、血清学Tg水平等指标。
与Dx⁃WBS相比，Rx⁃WBS对隐匿性病变的检测率更高，有10%～26%患者的后续治疗策略发生了改变[23-24]。在国内外各项指南中，Dx⁃WBS及Rx⁃WBS被作为评估病灶摄碘能力的关键指标，并纳入动态治疗反应评估体系，旨在预测131I治疗疗效、判断DTC病灶的摄碘能力，并指导再次131I治疗决策。此外，若Rx-WBS提示碘摄取减少，还应警惕DTC失分化的可能性。针对DTC失分化的情况，国内外指南建议可通过FDG（氟脱氧葡萄糖）PET/CT成像来评估，该成像反映了肿瘤的糖酵解活性及失分化程度。
2022年CACA指南[2]以及国内外各大指南明确指出，血清学评估中，Tg、抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）和TSH是关键的疗效评估指标。在TSH抑制状态下，若Tg水平呈上升趋势，则表明疾病持续或存在复发的风险。相反，若术后Tg水平极低且没有TgAb的干扰，复发的风险则会显著降低。Tg预测复发或转移的能力会受到TSH水平、手术方法、残留甲状腺的大小以及其他治疗因素的影响；因此，连续动态监测有助于区分残留甲状腺组织与可疑的复发或转移病灶。当TgAb阳性时，Tg水平的检测会受到显著影响，因此需要监测TgAb的变化趋势，以辅助评估疾病状态。由于Tg和TgAb均受TSH水平的影响，因此应同时监测TSH的变化。
4 放射性碘治疗的未来趋势及全程管理
4.1 α发射体治疗DTC的前景
131I作为β发射体放射性核素治疗DTC以来的80年间，人们在看到其疗效的同时也看到了不足，即，部分转移性DTC患者即使经过131I治疗仍会出现疾病进展的碘难治性状态（RAI-refractory，RAIR），这一方面提示了病灶失分化特征，另一方面也提示131I这样的β发射体放射性核素对病灶的致死性杀瘤力度不足。因此，近年来人们开始寻找更加强有力的可用于DTC治疗的放射性核素，与131I同属卤族元素的211砹（211At）正逐渐受到关注[25]。211At的化学性质与碘相似，亦可通过NIS被DTC细胞或残余甲状腺腺体特异性摄取，与131I发射的β射线相比，211At发射的α射线则具有更高的线性能量传递，约为β射线的100倍，产生足以导致DNA双链断裂的致死性杀瘤效应，同时由于其射程短，为10～15 μm，仅为几个细胞直径长，而对周围正常组织的损害极少。在前期实验研究中，211At在DTC临床前实验研究中展现出较好的治疗效果，显著延长携带K1-NIS肿瘤的NMRI裸鼠的生存期[25-26]。可以预测，这种强有力的α发射体无疑是对传统131I治疗的有效补充，它的应用可能会产生更强的清甲、清灶效果，甚至颠覆“放射性难治性”这一概念，为碘治疗无效的DTC患者提供了新的治疗选择。目前，日本学者已经开展了一项211At治疗碘难治性DTC的临床试验[27]。
4.2 药物诱导分化后联合131I治疗
甲状腺特异性基因如NIS、Tg、TSHR和TPO的表达是甲状腺及DTC细胞摄碘的分子基础。碘难治性DTC的失分化特征表现为上述分子表达降低，特别是负责直接转运碘离子的NIS蛋白表达下调、功能异常或膜定位障碍。而NIS功能异常主要源于RTK/BRAF/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活。有70%～80%的PTC发生前一信号通路的异常激活，如BRAF、RAS突变或RET/PTC重排等，其中最常见的为BRAFV600E突变，PTC中发生率约为45%[12]。TERT启动子突变也被证实与甲状腺癌摄碘能力下降密切相关，尤其在TERT启动子突变与BRAFV600E突变共存的情况下，碘难治的风险显著增加[28]。此外，Wnt/β-catenin、NF-κB、Notch等信号通路的异常激活也影响NIS的转录。多种致癌信号还可导致NIS、TSHR等基因启动子过度甲基化，或通过去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）修饰组蛋白，在表观遗传学上抑制NIS等表达。因此，碘难治可能是多基因异常、多种信号通路激活共同作用的结果，也导致诱导再分化治疗变得复杂。
如何提升或恢复转移病灶的摄碘能力是决定患者能否再次行131I治疗并从中受益的关键。既往研究尝试了多种药物来诱导难治性DTC病灶的再分化，包括维A酸、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂罗格列酮、组蛋白HDAC抑制剂罗米地辛（romidepsin），其中全反式维甲酸治疗能恢复或增强约40%碘难治性DTC病灶的摄碘功能[29]。
分子靶向药物的诱导分化作用也受到广泛关注。Rothenberg等[30]研究显示，单用BRAF抑制剂（达拉非尼）可提高60%碘难治性PTC患者的病灶的摄碘能力。若将小分子靶向药物分裂原活化抑制剂司美替尼与BRAF抑制剂联合应用，可以一定程度上促进难治性DTC对131I的再摄取，从而提高131I治疗的疗效[31]。此外，一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验显示，不同的BRAF抑制剂（比如达拉非尼和维莫非尼）可提高BRAFV600E突变的PTC病灶的摄碘能力[32]。甚至在笔者的临床实践中发现部分RAIR-DTC病灶停止131I治疗数年后可自行恢复摄碘能力。这些研究表明，通过分子靶向药物来恢复碘难治性DTC病灶的摄碘能力是一种有前景的治疗策略。但当前难治性DTC的再分化治疗仍处在基础与临床研究阶段，尚未获批适应证，仍需进一步临床研究探索更加合适的诱导分化后碘治疗方案。
5 131I治疗DTC的全程动态管理及康复管理
对DTC患者进行疾病全程的实时动态评估，不仅可在131I治疗前优化初始TNM分期及复发风险分层，修订后续的随访和治疗方案，还可在治疗后动态监测疾病转归情况，及时调整DTC风险分层及后续的随访和治疗方案。这种全程动态管理有助于确保治疗决策的个体化和最优化。治疗后的康复涉及身体和心理2个层面。经过整合治疗后，大多数DTC患者能够重新融入社会，恢复正常的工作和生活。然而，对于那些接受较大创伤手术的局部晚期患者，术后应特别注意营养支持、心理疏导和人文关怀。同时，中医药在康复过程中的调理作用也不容忽视。随着机体的逐步恢复，指导患者调整心态，积极配合治疗和随访，对于促进患者的整体康复至关重要。通过这种综合性的康复策略，可以帮助患者更好地恢复健康，提高生活质量。
综上，131I治疗因其“精准化”治疗理念应用于DTC术后治疗已有80余年历史，但临床实践中对131I治疗前评估、治疗剂量制定、治疗后疗效评价等环节中欠精细部分不断提出质疑和挑战。随着新的研究证据的涌现，尤其是分子生物学技术日新月异的进展及对甲状腺癌演进机制的深入探索，131I治疗前后评估及随访体系不断迎来新的革命和更新，为今后精细化131I治疗前评估、诊疗一体化及个体化治疗提供了更多的证据。α发射体放射性核素、分子靶向药物、诱导再分化治疗等新的治疗方式，也填补了碘难治性DTC的治疗空白，为晚期患者带来新的希望。总之，核医学需要不断优化诊疗理念，拓宽诊疗思维，适应个体化、精准化的发展大趋势。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张腾负责收集文献资料并撰写文章；林岩松负责主题设计和论文审阅；李娇负责选题并参与查阅文献。
