引用本文： 叶俊, 赵黎明, 李兵, 修清玉. 单克隆抗体在难治性哮喘中的治疗进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(5): 523-525. doi: 10.7507/1671-6205.2014128 复制
大多数哮喘患者通过阶梯治疗能够达到完全控制的目标，但是仍有约5%患者即使使用最好的联合治疗亦不能达到哮喘的临床控制目标。2006年全球哮喘防治创议(GINA)指出，将经过第4阶梯治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平的哮喘定义为难治性哮喘。尽管这些患者仅占很小比例，却因反复急性发作急诊或住院治疗耗费了大量医疗资源[1]。难治性哮喘目前常规治疗效果不佳缘于其复杂的发病机制尚待阐明，主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素反应性降低等多重因素。寻找一种安全有效的治疗药物成为必然。近些年单克隆抗体技术的不断成熟以及对哮喘发病机制研究的深入，各种相关炎症细胞、炎性介质及细胞因子均可成为治疗的靶点。本文将对目前已获批上市或正处于研究阶段的各类治疗难治性哮喘的单克隆抗体药物进行总结。
一 奥马珠单抗
IgE是介导Ⅰ型变态反应的主要免疫球蛋白，血清IgE和特异性IgE水平增高是哮喘的主要临床特征，也是引起哮喘发生和发展的关键环节之一。抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(Omalizumab)能与血循环中游离IgE高度特异性结合，降低血浆游离的IgE水平，下调嗜碱粒细胞、肥大细胞表面IgE高亲和力受体表达水平，同时阻断IgE与B细胞表面低亲和力受体结合，使肥大细胞和嗜碱粒细胞活性下降，导致其在接触过敏原后的炎性细胞因子释放减少，最终减缓和阻止IgE介导的哮喘气道炎症反应。
奥马珠单抗通常采用皮下方式给药，给药后7～8 d达峰浓度，主要分布于血浆中，不被组织或器官摄取，生物半衰期为7～26 d。奥马珠单抗由肝脏网状内皮系统或内皮细胞清除。奥马珠单抗-IgE复合物生物半衰期为40 d，经肾脏排泄，并且不被肾组织摄取，故无泌尿系统的沉积作用。
现有多项国际多中心临床研究结果表明奥马珠单抗在成人和儿童的难治性哮喘治疗中均取得了满意的疗效，包括减少哮喘患者急性发作、减少糖皮质激素和短效β2受体激动剂(SABA)用量、提高患者肺功能和哮喘症状评分、改善哮喘患者生活质量和有效缓解儿童哮喘[2-7]。国产奥马珠单抗治疗中重度哮喘的多中心Ⅲ期临床试验也即将完成，初步数据分析已获得令人振奋的结果。
由于人源化奥马珠单抗消除了其免疫原性，不会引起机体产生明显的免疫应答，在患者血液中也未检测到相应抗体[8]。奥马珠单抗具有良好的耐受性。奥马珠单抗于2003年由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，也是目前唯一获批用于治疗哮喘的单克隆抗体药物。根据GINA建议，对于联用大剂量吸入性糖皮质激素(ICS)和其他各种哮喘治疗药物仍未有效控制症状、IgE明显升高的重度过敏性哮喘患者，可以口服低剂量糖皮质激素或抗IgE治疗，即哮喘阶梯治疗的第5阶梯治疗方案[9]。
二 抗IL-4单克隆抗体/抗IL-13单克隆抗体
近半数哮喘患者Th2细胞免疫功能增强，相关炎症因子也明显增加，其中最突出的当属IL-4和IL-13，在促进IgE产生、气道黏液过度分泌、气道高反应性及气道重构中发挥重要作用。IL-4和IL-13的受体虽各自不同，却相互重叠，共用同一个IL-4受体α(IL-4Rα)亚单位。针对IL-4、IL-13或IL-4Rα的单克隆抗体也许是难治性哮喘的新的靶点。
Lebrikizumab是一种抗IL-13单克隆抗体。Corren等[10]双盲随机对照(DBPC，double-blind placebo-controlled)研究(MILLY研究)入组219例吸入激素未控制的哮喘患者，结果Lebrikizumab组较安慰剂组肺功能明显改善，但哮喘急性发作和哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)评分改变无差异。
Reslizumab是另一种抗IL-13单克隆抗体。Piper等[11]研究纳入194例未控制哮喘患者，随机进入3个Reslizumab剂量组(150 mg、300 mg和600 mg)和安慰剂组，结果Reslizumab组肺功能改善明显且与剂量呈正相关，但主要研究目标哮喘控制问卷(ACQ)评分无改善。
Dupilumab是一种IL-4Rα亚单位的单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13参与的炎症通路，抑制Th2细胞免疫功能。Wenzel等[12]选择104例中高剂量ICS联合长效β2受体激动剂(LABA)治疗未控制且外周血嗜酸粒细胞增多的持续性哮喘患者，随机进入Dupilumab组和安慰剂组，结果Dupilumab组在ICS及LABA减量过程中哮喘急性发作依然明显减少，肺功能改善，Th2相关炎症因子降低。
目前有关Lebrikizumab、Reslizumab和Dupilumab的研究还非常少，仍需进行大样本及长疗程DBPC研究来确定其有效性和安全性，并且发现哪一类亚型哮喘患者会在治疗中获益。
三 抗IL-5单克隆抗体
气道嗜酸粒细胞浸润和脱颗粒是哮喘发病机制的重要环节。IL-5是迄今发现对嗜酸粒细胞生长、分化、动员、活化和生存最具特异性的炎症介质。因此，抗IL-5单克隆抗体很有可能成为哮喘(尤其是嗜酸粒细胞型哮喘)治疗的又一个新靶点。
Mepolizumab是一种抗IL-5单克隆抗体。Nair等[13]给20例诱导痰嗜酸粒细胞增高的难治性哮喘患者分别给予Mepolizumab或安慰剂治疗，结果Mepolizumab组哮喘急性发作和激素用量明显减少，FEV1及ACQ评分均得到改善，外周血和诱导痰嗜酸粒细胞计数显著降低。Haldar等[14]研究也证实Mepolizumab可减少嗜酸粒细胞型难治性哮喘患者的急性发作，同时哮喘生活质量问卷(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)评分显著改善。近期Pavord等[15]一项大规模多中心、双盲、安慰剂对照研究(DREAM研究)的结果同样令人振奋，DREAM研究共入组621例嗜酸粒细胞型难治性哮喘患者，分别进入Mepolizumab三个剂量组(75 mg, 250 mg, 750 mg)或安慰剂治疗组，结果Mepolizumab三个剂量组的哮喘急性发作均较安慰剂组显著降低，而且无明显药物相关不良事件。
Reslizumab是另一种抗IL-5单克隆抗体。近期一项Ⅱ期临床研究入组106例诱导痰嗜酸粒细胞增多且吸入高剂量激素仍未控制的哮喘患者，随机进入Reslizumab组和安慰剂组，结果两组ACQ评分和哮喘急性发作均无差异，仅Reslizumab组诱导痰嗜酸粒细胞计数明显减少，亚组分析发现伴Reslizumab可明显改善鼻息肉的哮喘患者的ACQ评分[16]。
根据以上研究结果，对于合并气道嗜酸粒细胞浸润的难治性哮喘患者，抗IL-5单克隆抗体是一种非常有竞争力的备选治疗方案。
四 抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种多功能促炎介质，在哮喘的慢性气道炎症中起重要作用[17]。Cazzola等[18]发现随着哮喘严重程度增加往往伴随TNF-α过度表达。因此，阻断TNF-α也许是难治性哮喘的一个新的治疗靶点。
1.Etanercept(益赛普)是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可竞争性结合TNF-α，抑制TNF-α活性，阻断免疫细胞信号传递。虽然有些研究发现益赛普可改善哮喘患者症状评分及肺功能[19-20]，可惜这一点并未在Holgate等[21]大样本研究中得到证实。
2.Infliximab是一种鼠/人嵌合型抗TNF-α单克隆抗体。一项针对中度哮喘患者的研究发现Infliximab不能改善晨起PEF，但可减少急性发作次数[22]。近期一项针对重度难治性哮喘患者(大剂量激素和奥马珠单抗无效)的小规模开放研究发现Infliximab减少急性发作和住院，但存在感染和恶性肿瘤的风险[23]。
3.Golimumab是一种人源型抗TNF-α单克隆抗体。但一项309例重度持续哮喘患者参与的临床研究发现Golimumab不仅没能改善晨起PEF，也不能减少急性发作次数，相反Golimumab组严重感染和恶性肿瘤的发生率明显高于安慰剂组，使得该研究在开始的第24周就被迫终止[24]。
因此，抗TNF-α单克隆抗体对哪种亚型难治性哮喘有效目前尚无定论，但受制于其严重感染和恶性肿瘤的高发生率，近期恐无法实施进一步大规模临床研究。
五 其他单克隆抗体
1.研究发现CD25+T细胞、IL-2和IL-2受体α亚单位(CD25)升高与哮喘气道炎症密切相关。Daclizumab是一种抗CD25单克隆抗体。Busse等[25]纳入115例中重度哮喘患者，按3 :1随机进入Daclizumab组和安慰剂组，结果Daclizumab组FEV1和日间哮喘症状评分均改善，哮喘急性发作和SABA用量减少。这一研究说明Daclizumab在哮喘治疗中占一席之地。
2.研究发现IL-9过度表达可导致气道嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润，肥大细胞增生，参与气道高反应性和气道重构。MEDI-528是抗IL-9单克隆抗体。两项Ⅱ期临床研究的结果提示MEDI-528可减少轻中度哮喘的急性发作和FEV1的下降，同时安全性良好[26]。
3.CA154_582是吸入性抗IL-13单克隆抗体Fab′片段，在动物实验中证实CA154_582显著减少气道炎性细胞浸润，降低气道高反应性和气道重构[27]。
尽管哮喘单克隆抗体药物在近15年中快速发展，但无法满足难治性哮喘患者对疾病控制的需求。由于哮喘炎症通路的复杂性及个体差异，目前的这些单克隆抗体并不能有效抑制每个难治性哮喘患者的气道炎症。部分单克隆抗体长期应用安全性的问题也限制了其临床使用(例如Golimumab可能增加严重感染和恶性肿瘤的发生率)。相信将来还会有针对不同靶点的单克隆抗体药物问世，如何在确保有效性和安全性基础上根据不同亚型哮喘患者选择个体化的单克隆抗体治疗必将成为今后的研究方向。
大多数哮喘患者通过阶梯治疗能够达到完全控制的目标，但是仍有约5%患者即使使用最好的联合治疗亦不能达到哮喘的临床控制目标。2006年全球哮喘防治创议(GINA)指出，将经过第4阶梯治疗(缓解药物加2种或更多的控制药物)仍未达到可控制水平的哮喘定义为难治性哮喘。尽管这些患者仅占很小比例，却因反复急性发作急诊或住院治疗耗费了大量医疗资源[1]。难治性哮喘目前常规治疗效果不佳缘于其复杂的发病机制尚待阐明，主要涉及气道炎症持续存在、气道重塑、糖皮质激素反应性降低等多重因素。寻找一种安全有效的治疗药物成为必然。近些年单克隆抗体技术的不断成熟以及对哮喘发病机制研究的深入，各种相关炎症细胞、炎性介质及细胞因子均可成为治疗的靶点。本文将对目前已获批上市或正处于研究阶段的各类治疗难治性哮喘的单克隆抗体药物进行总结。
一 奥马珠单抗
IgE是介导Ⅰ型变态反应的主要免疫球蛋白，血清IgE和特异性IgE水平增高是哮喘的主要临床特征，也是引起哮喘发生和发展的关键环节之一。抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗(Omalizumab)能与血循环中游离IgE高度特异性结合，降低血浆游离的IgE水平，下调嗜碱粒细胞、肥大细胞表面IgE高亲和力受体表达水平，同时阻断IgE与B细胞表面低亲和力受体结合，使肥大细胞和嗜碱粒细胞活性下降，导致其在接触过敏原后的炎性细胞因子释放减少，最终减缓和阻止IgE介导的哮喘气道炎症反应。
奥马珠单抗通常采用皮下方式给药，给药后7～8 d达峰浓度，主要分布于血浆中，不被组织或器官摄取，生物半衰期为7～26 d。奥马珠单抗由肝脏网状内皮系统或内皮细胞清除。奥马珠单抗-IgE复合物生物半衰期为40 d，经肾脏排泄，并且不被肾组织摄取，故无泌尿系统的沉积作用。
现有多项国际多中心临床研究结果表明奥马珠单抗在成人和儿童的难治性哮喘治疗中均取得了满意的疗效，包括减少哮喘患者急性发作、减少糖皮质激素和短效β2受体激动剂(SABA)用量、提高患者肺功能和哮喘症状评分、改善哮喘患者生活质量和有效缓解儿童哮喘[2-7]。国产奥马珠单抗治疗中重度哮喘的多中心Ⅲ期临床试验也即将完成，初步数据分析已获得令人振奋的结果。
由于人源化奥马珠单抗消除了其免疫原性，不会引起机体产生明显的免疫应答，在患者血液中也未检测到相应抗体[8]。奥马珠单抗具有良好的耐受性。奥马珠单抗于2003年由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，也是目前唯一获批用于治疗哮喘的单克隆抗体药物。根据GINA建议，对于联用大剂量吸入性糖皮质激素(ICS)和其他各种哮喘治疗药物仍未有效控制症状、IgE明显升高的重度过敏性哮喘患者，可以口服低剂量糖皮质激素或抗IgE治疗，即哮喘阶梯治疗的第5阶梯治疗方案[9]。
二 抗IL-4单克隆抗体/抗IL-13单克隆抗体
近半数哮喘患者Th2细胞免疫功能增强，相关炎症因子也明显增加，其中最突出的当属IL-4和IL-13，在促进IgE产生、气道黏液过度分泌、气道高反应性及气道重构中发挥重要作用。IL-4和IL-13的受体虽各自不同，却相互重叠，共用同一个IL-4受体α(IL-4Rα)亚单位。针对IL-4、IL-13或IL-4Rα的单克隆抗体也许是难治性哮喘的新的靶点。
Lebrikizumab是一种抗IL-13单克隆抗体。Corren等[10]双盲随机对照(DBPC，double-blind placebo-controlled)研究(MILLY研究)入组219例吸入激素未控制的哮喘患者，结果Lebrikizumab组较安慰剂组肺功能明显改善，但哮喘急性发作和哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)评分改变无差异。
Reslizumab是另一种抗IL-13单克隆抗体。Piper等[11]研究纳入194例未控制哮喘患者，随机进入3个Reslizumab剂量组(150 mg、300 mg和600 mg)和安慰剂组，结果Reslizumab组肺功能改善明显且与剂量呈正相关，但主要研究目标哮喘控制问卷(ACQ)评分无改善。
Dupilumab是一种IL-4Rα亚单位的单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13参与的炎症通路，抑制Th2细胞免疫功能。Wenzel等[12]选择104例中高剂量ICS联合长效β2受体激动剂(LABA)治疗未控制且外周血嗜酸粒细胞增多的持续性哮喘患者，随机进入Dupilumab组和安慰剂组，结果Dupilumab组在ICS及LABA减量过程中哮喘急性发作依然明显减少，肺功能改善，Th2相关炎症因子降低。
目前有关Lebrikizumab、Reslizumab和Dupilumab的研究还非常少，仍需进行大样本及长疗程DBPC研究来确定其有效性和安全性，并且发现哪一类亚型哮喘患者会在治疗中获益。
三 抗IL-5单克隆抗体
气道嗜酸粒细胞浸润和脱颗粒是哮喘发病机制的重要环节。IL-5是迄今发现对嗜酸粒细胞生长、分化、动员、活化和生存最具特异性的炎症介质。因此，抗IL-5单克隆抗体很有可能成为哮喘(尤其是嗜酸粒细胞型哮喘)治疗的又一个新靶点。
Mepolizumab是一种抗IL-5单克隆抗体。Nair等[13]给20例诱导痰嗜酸粒细胞增高的难治性哮喘患者分别给予Mepolizumab或安慰剂治疗，结果Mepolizumab组哮喘急性发作和激素用量明显减少，FEV1及ACQ评分均得到改善，外周血和诱导痰嗜酸粒细胞计数显著降低。Haldar等[14]研究也证实Mepolizumab可减少嗜酸粒细胞型难治性哮喘患者的急性发作，同时哮喘生活质量问卷(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)评分显著改善。近期Pavord等[15]一项大规模多中心、双盲、安慰剂对照研究(DREAM研究)的结果同样令人振奋，DREAM研究共入组621例嗜酸粒细胞型难治性哮喘患者，分别进入Mepolizumab三个剂量组(75 mg, 250 mg, 750 mg)或安慰剂治疗组，结果Mepolizumab三个剂量组的哮喘急性发作均较安慰剂组显著降低，而且无明显药物相关不良事件。
Reslizumab是另一种抗IL-5单克隆抗体。近期一项Ⅱ期临床研究入组106例诱导痰嗜酸粒细胞增多且吸入高剂量激素仍未控制的哮喘患者，随机进入Reslizumab组和安慰剂组，结果两组ACQ评分和哮喘急性发作均无差异，仅Reslizumab组诱导痰嗜酸粒细胞计数明显减少，亚组分析发现伴Reslizumab可明显改善鼻息肉的哮喘患者的ACQ评分[16]。
根据以上研究结果，对于合并气道嗜酸粒细胞浸润的难治性哮喘患者，抗IL-5单克隆抗体是一种非常有竞争力的备选治疗方案。
四 抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种多功能促炎介质，在哮喘的慢性气道炎症中起重要作用[17]。Cazzola等[18]发现随着哮喘严重程度增加往往伴随TNF-α过度表达。因此，阻断TNF-α也许是难治性哮喘的一个新的治疗靶点。
1.Etanercept(益赛普)是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可竞争性结合TNF-α，抑制TNF-α活性，阻断免疫细胞信号传递。虽然有些研究发现益赛普可改善哮喘患者症状评分及肺功能[19-20]，可惜这一点并未在Holgate等[21]大样本研究中得到证实。
2.Infliximab是一种鼠/人嵌合型抗TNF-α单克隆抗体。一项针对中度哮喘患者的研究发现Infliximab不能改善晨起PEF，但可减少急性发作次数[22]。近期一项针对重度难治性哮喘患者(大剂量激素和奥马珠单抗无效)的小规模开放研究发现Infliximab减少急性发作和住院，但存在感染和恶性肿瘤的风险[23]。
3.Golimumab是一种人源型抗TNF-α单克隆抗体。但一项309例重度持续哮喘患者参与的临床研究发现Golimumab不仅没能改善晨起PEF，也不能减少急性发作次数，相反Golimumab组严重感染和恶性肿瘤的发生率明显高于安慰剂组，使得该研究在开始的第24周就被迫终止[24]。
因此，抗TNF-α单克隆抗体对哪种亚型难治性哮喘有效目前尚无定论，但受制于其严重感染和恶性肿瘤的高发生率，近期恐无法实施进一步大规模临床研究。
五 其他单克隆抗体
1.研究发现CD25+T细胞、IL-2和IL-2受体α亚单位(CD25)升高与哮喘气道炎症密切相关。Daclizumab是一种抗CD25单克隆抗体。Busse等[25]纳入115例中重度哮喘患者，按3 :1随机进入Daclizumab组和安慰剂组，结果Daclizumab组FEV1和日间哮喘症状评分均改善，哮喘急性发作和SABA用量减少。这一研究说明Daclizumab在哮喘治疗中占一席之地。
2.研究发现IL-9过度表达可导致气道嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润，肥大细胞增生，参与气道高反应性和气道重构。MEDI-528是抗IL-9单克隆抗体。两项Ⅱ期临床研究的结果提示MEDI-528可减少轻中度哮喘的急性发作和FEV1的下降，同时安全性良好[26]。
3.CA154_582是吸入性抗IL-13单克隆抗体Fab′片段，在动物实验中证实CA154_582显著减少气道炎性细胞浸润，降低气道高反应性和气道重构[27]。
尽管哮喘单克隆抗体药物在近15年中快速发展，但无法满足难治性哮喘患者对疾病控制的需求。由于哮喘炎症通路的复杂性及个体差异，目前的这些单克隆抗体并不能有效抑制每个难治性哮喘患者的气道炎症。部分单克隆抗体长期应用安全性的问题也限制了其临床使用(例如Golimumab可能增加严重感染和恶性肿瘤的发生率)。相信将来还会有针对不同靶点的单克隆抗体药物问世，如何在确保有效性和安全性基础上根据不同亚型哮喘患者选择个体化的单克隆抗体治疗必将成为今后的研究方向。