引用本文： 宋琳, 韩锋锋, 崔志磊, 管雯斌, 郭雪君. 原发性肺淋巴上皮瘤样癌一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(6): 575-580. doi: 10.7507/1671-6205.201610028 复制
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是指发生于鼻咽部之外，组织病理学与未分化的鼻咽癌相似的恶性肿瘤，多发生于胃、肺、扁桃体、食管、腮腺、胸腺、子宫颈和皮肤等部位[1]。它在组织学上是由未分化癌细胞、丰富的淋巴间质和具有鳞癌细胞超微结构特征的细胞组成。肺原发的 LELC 较为罕见，Bégin 等[2]于 1987 年首次报道了原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung，PLELC of the lung），至今为止仅 200 余例病例报道。我们就近期收治的 1 例肺 PLELC 患者的临床资料结合相关文献进行分析总结，现报告如下。
1 临床资料
患者，男，36 岁。因“发热伴咳嗽、咳痰、活动后气促 1 个月余”入院。既往有强直性脊柱炎病史 12 年，药物治疗控制病情稳定。否认吸烟史和肿瘤家族史。入院查体：体温 38 ℃，呼吸 20 次/min，脉搏 124 次/min，血压 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，呼吸平稳。全身皮肤未及黄染，无瘀点、瘀斑。浅表淋巴结未及肿大。右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音低，未及明显干湿性啰音。心率 124 次/min，律齐，心音有力。腹平软，无压痛、反跳痛及肌卫，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。脊柱后凸强直性固定。神经系统查体未发现明显异常。血常规：C 反应蛋白 160 mg/L，白细胞计数 15.4×109/L，中性粒细胞百分比 87.6%，D-二聚体 0.64 mg/L，肝肾功能正常，白蛋白 28.0 g/L，肌酸激酶同工酶 42.00 U/L，a-羟丁酸脱氢酶 749 U/L，乳酸脱氢酶 1 138 U/L，N 端脑钠肽前体 214.50 pg/ml，肌钙蛋白 I 0.020 ng/ml，降钙素原 0.18 ng/ml，甲胎蛋白 2.07 ng/ml，癌胚抗原 0.49 ng/ml，糖类抗原 CA19-9 8.27 U/ml，糖类抗原 CA125 188.40 U/ml，糖类抗原 CA15-3 20.64 U/ml，糖类抗原 CA724 0.97 U/ml，糖类抗原 CA211 132.40 ng/ml，神经烯醇化酶 14.45 μg/L，鳞状细胞癌抗原 0.60 ng/ml，免疫球蛋白 E 22.80 IU/ml，EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）早期抗原（early antigen，EA）113 U/ml，EBV 核抗原（nuclear antigen，NA）>600 U/ml，EBV DNA（+）。淋巴结超声检查：双侧颈部多发淋巴结肿大，结构消失，部分相互融合，双侧锁骨上淋巴结异常肿大，后腹膜、双侧颈部、腋窝、腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。电子支气管镜检查：左主支气管内新生物将管腔基本阻塞。鼻窦部增强 CT 检查：鼻咽部 CT 扫描未见明显异常。肺动脉血管造影检查：左肺上叶占位可能，左侧气管及其分叉管壁欠均匀、管腔狭窄，纵隔淋巴结肿大，左肺下叶炎症，左侧胸腔积液，心包积液。CT 血管造影示左肺动脉变细，分支显示不清（图 1）。上腹部增强 CT 检查：肝内多发转移，腹水（图 2）。肺通气灌注扫描检查：左肺通气功能与血流灌注均极差；右肺通气及血流灌注均未见异常。双侧下肢深静脉彩超检查：管腔内血流通畅，未见栓塞表现。心脏彩超：心包积液极少量，肺动脉稍增宽，左心室收缩功能正常。患者因强直性脊柱炎无法平卧，呈强迫体位，无法耐受鼻咽镜、正电子发射计算机断层显像、骨扫描、头颅磁共振等检查评估病情。支气管镜活检病理提示巢状肿瘤细胞，细胞核呈空泡状，肿瘤间质有淋巴细胞浸润，原位杂交检测 EBV 编码小核 RNA（EBV-encoded small nuclear RNA，EBER）阳性（图 3），经鼻窦增强 CT 排除鼻咽癌后明确诊断为原发性 PLELC。给予泰素帝联合奈达铂（TP）方案化疗 2 次后患者临床症状明显改善，血白蛋白水平恢复正常，乳酸脱氢酶降低，复查胸部 CT 显示左肺不张好转，肺内肿块明显缩小（图 4a、4b），后又给予患者 TP 方案化疗 4 次，化疗疗效评估为病情稳定（stable disease，SD）（图 4c、4d）。但化疗结束后 1 个月患者再次出现胸闷气促症状加重，胸部增强 CT 提示大量心包积液、胸腔积液，左肺病灶较前进展（图 4e～4h）。患者无法耐受化疗，仅接受对症支持治疗，最终死亡。
图1
2016 年 7 月肺动脉 CTA 检查像 左主支气管内见新生物阻塞管腔（白箭），伴左肺不张、左侧胸腔积液、纵隔淋巴结肿大融合
图2
腹部增强 CT 检查像 肝脏见多发转移灶（白箭）
图3
支气管镜活检肺组织病理像 a. 肿瘤细胞呈巢状排列（HE×100）； b. 肿瘤细胞呈多边形、短梭形，核分裂易见（HE×400）； c. 肿瘤细胞 CK5 阳性（白箭）（免疫组织化学染色×100）； d. 肿瘤细胞 EBER 阳性（白箭）（免疫组织化学染色×100）
图4
不同时间点胸部 CT 检查像 a、b. 2016 年 9 月，2 次化疗后左肺不张好转，左上叶可见肿块影； c、d. 2016 年 12 月，6 次化疗后左上肺病灶较前相仿； e～h. 2017 年 1 月，化疗结束后 1 个月肺内病灶进展，大量心包积液、胸腔积液
2 文献复习
以“肺淋巴上皮瘤样癌”为关键词通过万方数据库、中国知网进行检索，以“primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung”为关键词通过 PubMed 数据库进行检索，检索时间 2016 年 9 月截止。检索到符合要求的中文文献 18 篇、外文文献 25 篇。绝大多数病例报道都来自亚洲国家，特别是我国的广州、香港、台湾等地的病例报道多见[3-6]。病例报道以个案报道为主，少数为 10 例以上的病例总结和分析。韩安家等[3]最早在国内对 26 例肺 PLELC 患者的病理特点及预后进行了分析总结。此后张冬坤等[4]分析了 11 例肺 PLELC 患者临床特点，夏金晶等[5]分析了 21 例手术确诊患者临床特点及预后，蒋牧良等[6]总结了肺 PLELC 影像学特点。
流行病学资料显示肺 PLELC 多见于不吸烟的年轻患者，无男女性别差异，提示吸烟可能并非其主要发病机制。目前运用 PCR、免疫组化、原位杂交等技术在肺 PLELC 患者中发现 EBV 感染证据，提示该病与鼻咽癌发病机制相似，均与 EBV 感染密切相关[7]。
肺 PLELC 的临床表现缺乏特异性，主要临床症状包括咳嗽（47%）、咯血（30%）、无症状（22%）、胸痛（13%）、气促（5%）、体重减轻（5%）等[8-9]。肺 PLELC 患者胸部 CT 的主要特征包括：肿块多较大（平均最大直径 7.1 cm），肺中央部位（靠近纵隔）多见，边界清楚，易累及支气管周围淋巴结，出现血管包绕、钙化相对少见[10-11]。Ooi 等[10]认为“包绕血管征”是肺 PLELC 的特征性表现，表现为肿块包绕邻近支气管血管，供血动脉进入肿块内部并增粗，该征象的出现可能与肿瘤增大、供血需求增加有关。肺 PLELC 容易发生淋巴结转移，多转移至肺门或纵隔淋巴结，受累淋巴结密度均匀，增强扫描多为均匀强化[12]。
对早期患者提倡手术治疗，而进展或晚期患者建议多学科综合治疗，包括手术、化疗、放疗等综合治疗[9, 13-14]。在至今报道的 200 余例肺 PLELC 病例中，超过一半的患者为Ⅰ、Ⅱ期患者。Chan 等[13]总结了 9 例肺 PLELC 的治疗结果，对于临床诊断为Ⅰ～Ⅲa 期的患者接受以手术治疗为基础的综合治疗，而Ⅲb 和Ⅳ期患者仅接受姑息性化疗、放疗或二者联合治疗。除 1 例Ⅰ期患者外，其余 8 例均进行化疗，部分缓解率达 71.4%。张冬坤等[4]的病例总结也提示即使不能手术的晚期肺 PLELC 患者，给予化疗和放疗等姑息治疗仍有较好临床疗效。
化疗方案的选择由于样本量的限制尚无法评估不同化疗方案的优劣，现有的文献资料建议一线化疗方案为以铂类为基础的两药联合方案（联合吉西他滨、培美曲塞或多西他赛）[9]。靶向治疗作为晚期肺腺癌的一线或二线治疗方案，但在肺 PLELC 中的作用研究甚少。小样本的研究表明 PLELC 中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变率非常低[15-16]。Wang 等[15]研究了 42 例肺 PLELC 患者，所有患者间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）检测均阴性，仅 1 例患者 EGFR 突变阳性，吉非替尼治疗后无进展生存期仅 1 个月，提示 EGFR 突变或 ALK 突变在肺 PLELC 患者中罕见，并非其主要的致癌驱动基因。
Liang 等[17]对 52 例肺 PLELC 患者临床随访发现，早期可手术切除的患者多预后良好，在 40 例经过完整手术切除的患者中，仅 6 例患者在术后 10.6～41.1 个月出现复发。Huang 等[14]对肺 PLELC 患者治疗及预后进行分析，认为 PLELC 患者对放化疗敏感，大多数早期或局灶进展期患者采用多学科综合治疗预后良好。
3 讨论
肺 PLELC 是一种非常罕见的肺恶性肿瘤，其发生具有明显的地域性和种族性，全球近 2/3 的病例来自中国南方，广州、香港、台湾等地的病例报道多见[9, 17-18]。PLELC 发病率极低，仅占肺癌的 0.9%[9, 17]。2004 年世界卫生组织制定的肺与胸膜肿瘤组织学分类中，将其视为肺大细胞癌的一个亚型。在最新的 2015 年 WHO 分类中，肺 PLELC 被列为其他和未分类癌中[19]。
肺 PLELC 患者发病年龄在 8～78 岁，较其他组织学类型肺癌的平均发病年龄小 10 岁，且多见于不吸烟的年轻患者，亚洲人特别是中国人多见[7, 18]，这些流行病学特征与常见组织学类型的肺癌不相符。通过检测患者血 EBV DNA、病理组织中 EBV DNA 或 RNA、EBV 相关蛋白发现 EBV 感染的证据，提示 EBV 感染可能与肿瘤发生有关[9]。本例患者为年轻男性，否认吸烟史或职业环境接触，外周血 EBV DNA 持续阳性，原位杂交法在肿瘤细胞中发现 EBER 阳性，均提示肿瘤的发生与 EBV 感染有关。这一特点也提示临床医生在临床上碰到年龄相对较轻、肺内占位性病变的患者需考虑到肺 PLELC 的可能性，及早进行血 EBV DNA 及病理组织 EBER 检测。
肺 PLELC 患者的临床及影像表现缺乏特异性。本例患者胸部 CT 可见左上肺靠近纵隔的软组织影并侵犯左主支气管及周围淋巴结，病灶与纵隔结构间隙消失，均符合恶性肿瘤的影像表现。其诊断主要依靠病理和免疫组织化学。淋巴上皮瘤样癌名称的由来在于其病理上有独特的特征，典型的镜下病理表现为肿瘤细胞呈合胞体状排列，细胞核大，呈空泡状，核仁明显，周围间质有丰富的淋巴细胞和浆细胞浸润，包绕肿瘤细胞形成癌巢，无明显的细胞间桥和角化形成[20]。通过免疫组化方法可以与肉瘤样癌、淋巴瘤相鉴别[21]。若患者肺部出现 LELC 的影像表现，需排除转移性 LELC 后方可考虑肺 PLELC。因 LELC 好发于鼻咽部，故应首先排除鼻咽部 LELC 肺转移。通过鼻咽纤维镜或者鼻咽部活检结合 CT、MRI 来排除[17, 22-23]。该患者支气管镜病理上可见多边形、短梭形的肿瘤细胞呈癌巢状排列（图 3），EBER 阳性，因患者无法耐受鼻咽镜检查，鉴于鼻窦部增强 CT 未见明显异常，故仍考虑肺 PLELC 的诊断。
肺 PLELC 患者的治疗建议手术、化疗、放疗等多学科综合治疗，并不建议针对 EBV 进行治疗，早期患者手术切除多预后良好。此患者因强直性脊柱炎存在脊柱后凸强直性固定，无法平卧，放疗科会诊后考虑无病灶放疗条件，且存在肝脏多发转移，无手术治疗机会，结合文献我们给患者制定了泰素帝联合奈达铂的化疗方案，化疗 6 次患者耐受良好，病情评估为 SD。但化疗结束后 1 个月患者再次出现胸闷气促症状加重住院治疗，胸部增强 CT 提示大量心包积液、胸腔积液、左肺病灶较前进展。患者临床状况评分仅 3 分，无法耐受再次化疗，仅接受对症支持治疗，并最终死亡。
对于肺 PLELC 患者是否适用靶向治疗，目前的研究样本量较少也缺乏定论。仅有的资料显示肺 PLELC 患者组织中 EGFR 和 ALK 突变十分罕见，并不建议患者采用针对 EGFR 或 ALK 的靶向治疗。人们尝试寻找新的靶向治疗选择。程序性死亡受体 1（programmed death receptor-1，PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，以程序性死亡受体 1/程序性死亡受体配体 1（PD-1/PD-L1）为靶点的免疫调节是抗肿瘤研究的热点。程序性死亡受体配体 1（programmed death ligand-1，PD-L1）在非小细胞肺癌患者的检出率为 51.4%，而在肺 PLELC 患者高达 74.3%，高 PD-L1 表达组患者无进展生存期明显低于低 PD-L1 表达组。因此针对 PD-1/PD-L1 的药物有望用于肺 PLELC 治疗[24-25]。
肺 PLELC 患者中位生存期为 107 个月，总生存期明显优于与其他类型肺癌如大细胞癌、腺癌或鳞癌患者[12, 14, 26-27]。Liang 等[17]对 52 例肺 PLELC 患者长期随访中发现，2 年及 5 年总生存率分别为 88% 和 62%。疾病分期早、血清乳酸脱氢酶水平正常、白蛋白水平正常、无淋巴结转移、完整手术切除的患者多预后良好。早期手术切除的患者，是否接受辅助化疗并不影响生存率，而手术切除的Ⅲa 期患者，辅助化疗能够改善患者预后。此患者初次就诊时疾病分期为Ⅳ期（无手术条件）、血清高乳酸脱氢酶水平、低蛋白血症、多发淋巴结转移，上述临床表型特征均提示预后差。此外患者由于强直性脊柱炎无法行肺内病灶和肝脏转移病灶的放疗，也是患者预后差的重要原因之一。
在随访过程中除了常规影像学资料来评估病情，也可以通过测量血液中 EBV DNA 来进行病情监测及判断是否早期复发。在 19 例肺 PLELC 患者通过定量 PCR 检测血 EBV DNA 水平，结果发现在治疗前 12 例患者中有 11 例检测到 EBV DNA 阳性，且 EBV DNA 滴度随化疗进行会逐渐下降，与其治疗反应相关[9]。并且在 5 例临床上没有肿瘤存在依据的患者中 EBV DNA 阴性，提示其可能可作为监测疾病治疗疗效的指标之一，特别对于放射学上无法用常规方法判断是否存在肿瘤残留的患者[9, 12]。本例患者化疗 6 次后随访 EBV DNA 和 EBV EA、EBV NA 水平较化疗前无明显下降，EBV 复制仍处于高水平，提示疾病预后差，此患者的随访过程也证实了这一点，在停止化疗 1 个月观察中患者出现病情进展并很快死亡。
综上所述，肺 PLELC 是一种罕见的肺部恶性肿瘤，发病可能与 EBV 感染有关，其临床表现及影像学表现缺乏特异性，对放射治疗和化学治疗敏感[11]，转移发生率低，大多数患者预后较其他类型肺癌好[17, 23]。早期发现后采取手术为主的综合治疗方案多能使患者获益。肺 PLELC 由于病例数少，化疗方案的选择仅能参考个例报道，需要更多大样本的临床对照研究数据为临床治疗提供依据。
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是指发生于鼻咽部之外，组织病理学与未分化的鼻咽癌相似的恶性肿瘤，多发生于胃、肺、扁桃体、食管、腮腺、胸腺、子宫颈和皮肤等部位[1]。它在组织学上是由未分化癌细胞、丰富的淋巴间质和具有鳞癌细胞超微结构特征的细胞组成。肺原发的 LELC 较为罕见，Bégin 等[2]于 1987 年首次报道了原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung，PLELC of the lung），至今为止仅 200 余例病例报道。我们就近期收治的 1 例肺 PLELC 患者的临床资料结合相关文献进行分析总结，现报告如下。
1 临床资料
患者，男，36 岁。因“发热伴咳嗽、咳痰、活动后气促 1 个月余”入院。既往有强直性脊柱炎病史 12 年，药物治疗控制病情稳定。否认吸烟史和肿瘤家族史。入院查体：体温 38 ℃，呼吸 20 次/min，脉搏 124 次/min，血压 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清晰，呼吸平稳。全身皮肤未及黄染，无瘀点、瘀斑。浅表淋巴结未及肿大。右肺呼吸音稍粗，左肺呼吸音低，未及明显干湿性啰音。心率 124 次/min，律齐，心音有力。腹平软，无压痛、反跳痛及肌卫，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。脊柱后凸强直性固定。神经系统查体未发现明显异常。血常规：C 反应蛋白 160 mg/L，白细胞计数 15.4×109/L，中性粒细胞百分比 87.6%，D-二聚体 0.64 mg/L，肝肾功能正常，白蛋白 28.0 g/L，肌酸激酶同工酶 42.00 U/L，a-羟丁酸脱氢酶 749 U/L，乳酸脱氢酶 1 138 U/L，N 端脑钠肽前体 214.50 pg/ml，肌钙蛋白 I 0.020 ng/ml，降钙素原 0.18 ng/ml，甲胎蛋白 2.07 ng/ml，癌胚抗原 0.49 ng/ml，糖类抗原 CA19-9 8.27 U/ml，糖类抗原 CA125 188.40 U/ml，糖类抗原 CA15-3 20.64 U/ml，糖类抗原 CA724 0.97 U/ml，糖类抗原 CA211 132.40 ng/ml，神经烯醇化酶 14.45 μg/L，鳞状细胞癌抗原 0.60 ng/ml，免疫球蛋白 E 22.80 IU/ml，EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）早期抗原（early antigen，EA）113 U/ml，EBV 核抗原（nuclear antigen，NA）>600 U/ml，EBV DNA（+）。淋巴结超声检查：双侧颈部多发淋巴结肿大，结构消失，部分相互融合，双侧锁骨上淋巴结异常肿大，后腹膜、双侧颈部、腋窝、腹股沟未见明显异常肿大淋巴结。电子支气管镜检查：左主支气管内新生物将管腔基本阻塞。鼻窦部增强 CT 检查：鼻咽部 CT 扫描未见明显异常。肺动脉血管造影检查：左肺上叶占位可能，左侧气管及其分叉管壁欠均匀、管腔狭窄，纵隔淋巴结肿大，左肺下叶炎症，左侧胸腔积液，心包积液。CT 血管造影示左肺动脉变细，分支显示不清（图 1）。上腹部增强 CT 检查：肝内多发转移，腹水（图 2）。肺通气灌注扫描检查：左肺通气功能与血流灌注均极差；右肺通气及血流灌注均未见异常。双侧下肢深静脉彩超检查：管腔内血流通畅，未见栓塞表现。心脏彩超：心包积液极少量，肺动脉稍增宽，左心室收缩功能正常。患者因强直性脊柱炎无法平卧，呈强迫体位，无法耐受鼻咽镜、正电子发射计算机断层显像、骨扫描、头颅磁共振等检查评估病情。支气管镜活检病理提示巢状肿瘤细胞，细胞核呈空泡状，肿瘤间质有淋巴细胞浸润，原位杂交检测 EBV 编码小核 RNA（EBV-encoded small nuclear RNA，EBER）阳性（图 3），经鼻窦增强 CT 排除鼻咽癌后明确诊断为原发性 PLELC。给予泰素帝联合奈达铂（TP）方案化疗 2 次后患者临床症状明显改善，血白蛋白水平恢复正常，乳酸脱氢酶降低，复查胸部 CT 显示左肺不张好转，肺内肿块明显缩小（图 4a、4b），后又给予患者 TP 方案化疗 4 次，化疗疗效评估为病情稳定（stable disease，SD）（图 4c、4d）。但化疗结束后 1 个月患者再次出现胸闷气促症状加重，胸部增强 CT 提示大量心包积液、胸腔积液，左肺病灶较前进展（图 4e～4h）。患者无法耐受化疗，仅接受对症支持治疗，最终死亡。
图1
2016 年 7 月肺动脉 CTA 检查像 左主支气管内见新生物阻塞管腔（白箭），伴左肺不张、左侧胸腔积液、纵隔淋巴结肿大融合
图2
腹部增强 CT 检查像 肝脏见多发转移灶（白箭）
图3
支气管镜活检肺组织病理像 a. 肿瘤细胞呈巢状排列（HE×100）； b. 肿瘤细胞呈多边形、短梭形，核分裂易见（HE×400）； c. 肿瘤细胞 CK5 阳性（白箭）（免疫组织化学染色×100）； d. 肿瘤细胞 EBER 阳性（白箭）（免疫组织化学染色×100）
图4
不同时间点胸部 CT 检查像 a、b. 2016 年 9 月，2 次化疗后左肺不张好转，左上叶可见肿块影； c、d. 2016 年 12 月，6 次化疗后左上肺病灶较前相仿； e～h. 2017 年 1 月，化疗结束后 1 个月肺内病灶进展，大量心包积液、胸腔积液
2 文献复习
以“肺淋巴上皮瘤样癌”为关键词通过万方数据库、中国知网进行检索，以“primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung”为关键词通过 PubMed 数据库进行检索，检索时间 2016 年 9 月截止。检索到符合要求的中文文献 18 篇、外文文献 25 篇。绝大多数病例报道都来自亚洲国家，特别是我国的广州、香港、台湾等地的病例报道多见[3-6]。病例报道以个案报道为主，少数为 10 例以上的病例总结和分析。韩安家等[3]最早在国内对 26 例肺 PLELC 患者的病理特点及预后进行了分析总结。此后张冬坤等[4]分析了 11 例肺 PLELC 患者临床特点，夏金晶等[5]分析了 21 例手术确诊患者临床特点及预后，蒋牧良等[6]总结了肺 PLELC 影像学特点。
流行病学资料显示肺 PLELC 多见于不吸烟的年轻患者，无男女性别差异，提示吸烟可能并非其主要发病机制。目前运用 PCR、免疫组化、原位杂交等技术在肺 PLELC 患者中发现 EBV 感染证据，提示该病与鼻咽癌发病机制相似，均与 EBV 感染密切相关[7]。
肺 PLELC 的临床表现缺乏特异性，主要临床症状包括咳嗽（47%）、咯血（30%）、无症状（22%）、胸痛（13%）、气促（5%）、体重减轻（5%）等[8-9]。肺 PLELC 患者胸部 CT 的主要特征包括：肿块多较大（平均最大直径 7.1 cm），肺中央部位（靠近纵隔）多见，边界清楚，易累及支气管周围淋巴结，出现血管包绕、钙化相对少见[10-11]。Ooi 等[10]认为“包绕血管征”是肺 PLELC 的特征性表现，表现为肿块包绕邻近支气管血管，供血动脉进入肿块内部并增粗，该征象的出现可能与肿瘤增大、供血需求增加有关。肺 PLELC 容易发生淋巴结转移，多转移至肺门或纵隔淋巴结，受累淋巴结密度均匀，增强扫描多为均匀强化[12]。
对早期患者提倡手术治疗，而进展或晚期患者建议多学科综合治疗，包括手术、化疗、放疗等综合治疗[9, 13-14]。在至今报道的 200 余例肺 PLELC 病例中，超过一半的患者为Ⅰ、Ⅱ期患者。Chan 等[13]总结了 9 例肺 PLELC 的治疗结果，对于临床诊断为Ⅰ～Ⅲa 期的患者接受以手术治疗为基础的综合治疗，而Ⅲb 和Ⅳ期患者仅接受姑息性化疗、放疗或二者联合治疗。除 1 例Ⅰ期患者外，其余 8 例均进行化疗，部分缓解率达 71.4%。张冬坤等[4]的病例总结也提示即使不能手术的晚期肺 PLELC 患者，给予化疗和放疗等姑息治疗仍有较好临床疗效。
化疗方案的选择由于样本量的限制尚无法评估不同化疗方案的优劣，现有的文献资料建议一线化疗方案为以铂类为基础的两药联合方案（联合吉西他滨、培美曲塞或多西他赛）[9]。靶向治疗作为晚期肺腺癌的一线或二线治疗方案，但在肺 PLELC 中的作用研究甚少。小样本的研究表明 PLELC 中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变率非常低[15-16]。Wang 等[15]研究了 42 例肺 PLELC 患者，所有患者间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）检测均阴性，仅 1 例患者 EGFR 突变阳性，吉非替尼治疗后无进展生存期仅 1 个月，提示 EGFR 突变或 ALK 突变在肺 PLELC 患者中罕见，并非其主要的致癌驱动基因。
Liang 等[17]对 52 例肺 PLELC 患者临床随访发现，早期可手术切除的患者多预后良好，在 40 例经过完整手术切除的患者中，仅 6 例患者在术后 10.6～41.1 个月出现复发。Huang 等[14]对肺 PLELC 患者治疗及预后进行分析，认为 PLELC 患者对放化疗敏感，大多数早期或局灶进展期患者采用多学科综合治疗预后良好。
3 讨论
肺 PLELC 是一种非常罕见的肺恶性肿瘤，其发生具有明显的地域性和种族性，全球近 2/3 的病例来自中国南方，广州、香港、台湾等地的病例报道多见[9, 17-18]。PLELC 发病率极低，仅占肺癌的 0.9%[9, 17]。2004 年世界卫生组织制定的肺与胸膜肿瘤组织学分类中，将其视为肺大细胞癌的一个亚型。在最新的 2015 年 WHO 分类中，肺 PLELC 被列为其他和未分类癌中[19]。
肺 PLELC 患者发病年龄在 8～78 岁，较其他组织学类型肺癌的平均发病年龄小 10 岁，且多见于不吸烟的年轻患者，亚洲人特别是中国人多见[7, 18]，这些流行病学特征与常见组织学类型的肺癌不相符。通过检测患者血 EBV DNA、病理组织中 EBV DNA 或 RNA、EBV 相关蛋白发现 EBV 感染的证据，提示 EBV 感染可能与肿瘤发生有关[9]。本例患者为年轻男性，否认吸烟史或职业环境接触，外周血 EBV DNA 持续阳性，原位杂交法在肿瘤细胞中发现 EBER 阳性，均提示肿瘤的发生与 EBV 感染有关。这一特点也提示临床医生在临床上碰到年龄相对较轻、肺内占位性病变的患者需考虑到肺 PLELC 的可能性，及早进行血 EBV DNA 及病理组织 EBER 检测。
肺 PLELC 患者的临床及影像表现缺乏特异性。本例患者胸部 CT 可见左上肺靠近纵隔的软组织影并侵犯左主支气管及周围淋巴结，病灶与纵隔结构间隙消失，均符合恶性肿瘤的影像表现。其诊断主要依靠病理和免疫组织化学。淋巴上皮瘤样癌名称的由来在于其病理上有独特的特征，典型的镜下病理表现为肿瘤细胞呈合胞体状排列，细胞核大，呈空泡状，核仁明显，周围间质有丰富的淋巴细胞和浆细胞浸润，包绕肿瘤细胞形成癌巢，无明显的细胞间桥和角化形成[20]。通过免疫组化方法可以与肉瘤样癌、淋巴瘤相鉴别[21]。若患者肺部出现 LELC 的影像表现，需排除转移性 LELC 后方可考虑肺 PLELC。因 LELC 好发于鼻咽部，故应首先排除鼻咽部 LELC 肺转移。通过鼻咽纤维镜或者鼻咽部活检结合 CT、MRI 来排除[17, 22-23]。该患者支气管镜病理上可见多边形、短梭形的肿瘤细胞呈癌巢状排列（图 3），EBER 阳性，因患者无法耐受鼻咽镜检查，鉴于鼻窦部增强 CT 未见明显异常，故仍考虑肺 PLELC 的诊断。
肺 PLELC 患者的治疗建议手术、化疗、放疗等多学科综合治疗，并不建议针对 EBV 进行治疗，早期患者手术切除多预后良好。此患者因强直性脊柱炎存在脊柱后凸强直性固定，无法平卧，放疗科会诊后考虑无病灶放疗条件，且存在肝脏多发转移，无手术治疗机会，结合文献我们给患者制定了泰素帝联合奈达铂的化疗方案，化疗 6 次患者耐受良好，病情评估为 SD。但化疗结束后 1 个月患者再次出现胸闷气促症状加重住院治疗，胸部增强 CT 提示大量心包积液、胸腔积液、左肺病灶较前进展。患者临床状况评分仅 3 分，无法耐受再次化疗，仅接受对症支持治疗，并最终死亡。
对于肺 PLELC 患者是否适用靶向治疗，目前的研究样本量较少也缺乏定论。仅有的资料显示肺 PLELC 患者组织中 EGFR 和 ALK 突变十分罕见，并不建议患者采用针对 EGFR 或 ALK 的靶向治疗。人们尝试寻找新的靶向治疗选择。程序性死亡受体 1（programmed death receptor-1，PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，以程序性死亡受体 1/程序性死亡受体配体 1（PD-1/PD-L1）为靶点的免疫调节是抗肿瘤研究的热点。程序性死亡受体配体 1（programmed death ligand-1，PD-L1）在非小细胞肺癌患者的检出率为 51.4%，而在肺 PLELC 患者高达 74.3%，高 PD-L1 表达组患者无进展生存期明显低于低 PD-L1 表达组。因此针对 PD-1/PD-L1 的药物有望用于肺 PLELC 治疗[24-25]。
肺 PLELC 患者中位生存期为 107 个月，总生存期明显优于与其他类型肺癌如大细胞癌、腺癌或鳞癌患者[12, 14, 26-27]。Liang 等[17]对 52 例肺 PLELC 患者长期随访中发现，2 年及 5 年总生存率分别为 88% 和 62%。疾病分期早、血清乳酸脱氢酶水平正常、白蛋白水平正常、无淋巴结转移、完整手术切除的患者多预后良好。早期手术切除的患者，是否接受辅助化疗并不影响生存率，而手术切除的Ⅲa 期患者，辅助化疗能够改善患者预后。此患者初次就诊时疾病分期为Ⅳ期（无手术条件）、血清高乳酸脱氢酶水平、低蛋白血症、多发淋巴结转移，上述临床表型特征均提示预后差。此外患者由于强直性脊柱炎无法行肺内病灶和肝脏转移病灶的放疗，也是患者预后差的重要原因之一。
在随访过程中除了常规影像学资料来评估病情，也可以通过测量血液中 EBV DNA 来进行病情监测及判断是否早期复发。在 19 例肺 PLELC 患者通过定量 PCR 检测血 EBV DNA 水平，结果发现在治疗前 12 例患者中有 11 例检测到 EBV DNA 阳性，且 EBV DNA 滴度随化疗进行会逐渐下降，与其治疗反应相关[9]。并且在 5 例临床上没有肿瘤存在依据的患者中 EBV DNA 阴性，提示其可能可作为监测疾病治疗疗效的指标之一，特别对于放射学上无法用常规方法判断是否存在肿瘤残留的患者[9, 12]。本例患者化疗 6 次后随访 EBV DNA 和 EBV EA、EBV NA 水平较化疗前无明显下降，EBV 复制仍处于高水平，提示疾病预后差，此患者的随访过程也证实了这一点，在停止化疗 1 个月观察中患者出现病情进展并很快死亡。
综上所述，肺 PLELC 是一种罕见的肺部恶性肿瘤，发病可能与 EBV 感染有关，其临床表现及影像学表现缺乏特异性，对放射治疗和化学治疗敏感[11]，转移发生率低，大多数患者预后较其他类型肺癌好[17, 23]。早期发现后采取手术为主的综合治疗方案多能使患者获益。肺 PLELC 由于病例数少，化疗方案的选择仅能参考个例报道，需要更多大样本的临床对照研究数据为临床治疗提供依据。
