引用本文： 郭利利, 曹孟淑, 王鑫, 丁晶晶, 陈智勇, 王冬梅, 蔡后荣. 特发性与结缔组织病继发性间质性肺炎患者外周血浆 KL-6 表达及意义. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(2): 128-133. doi: 10.7507/1671-6205.201806052 复制
涎液化糖链抗原-6（Kerbs von den lungen-6，KL-6）蛋白是由 MUCI 基因编码 Cluster9 属的上皮性黏蛋白 1 类的糖蛋白，分子量约 20 万 kDa[1]。KL-6 主要由增殖受损的Ⅱ型肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞分泌进入肺泡和血液，所以其水平能反映肺泡上皮和间质的损伤[2]。研究发现 KL-6 可以在肺泡蛋白沉积症、结节病、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）及结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）等弥漫性间质性肺病患者外周血清表达升高，并且能够反应病情变化及预后[3-4]。近年来文献分别报道了 KL-6 在 IPF 和 CTD-ILD 急性加重（acute exacerbation，AE）患者外周血清表达明显升高，可以作为生物学标志物[5]。但研究的样本量均不大，尚未见 KL-6 对于在两种疾病中表达比较的研究报道。本研究旨在通过比较 KL-6 在特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP) 及结缔组织病继发性间质性肺炎（connective tissue disease associated secondary interstitial pneumonia，CTD-SIP）患者外周血浆表达水平的差异及与疾病活动性之间的关系，来阐述其临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸内科在 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期间住院的间质性肺炎患者共 399 例，分为 IIP 组（n=233）及 CTD-SIP（n=166）组，同时选取年龄、性别相匹配的正常健康体检者 50 例作对照组。IIP 及 SIP 的诊断参照 2013 年美国胸科协会/欧洲呼吸病学会（ATS/ERS）提出特发性间质性肺炎诊断标准的更新[6-7]。根据患者胸部高分辨 CT（high-resolution CT，HRCT）表现，将患者分为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型和非 UIP 型亚组；进一步结合临床资料和胸部 HRCT，并参照 2016 年 ATS/ERS 关于特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）国际指南将 UIP 亚组患者再分为稳定期（S）UIP 型和急性加重期（AE）UIP 型亚亚组[8]。胸部 HRCT 表现为 UIP 型和非 UIP 型的诊断由本院 2 位以上的放射科和呼吸科医师重新阅片及评定[9]。SIP 诊断同时需满足相关的 CTD 如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，PSS）、多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SS）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）及未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等的诊断标准[10-14]。本研究通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会的批准。
1.2 方法
1.2.1 标本收集
患者入院后次日清晨及健康体检者，空腹留取静脉血 2 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝。4 h 内以 1 500 r/min 的速度离心 10 min，分离并收集血浆 1 ml 左右，于–20 ℃ 冻存备用。
1.2.2 KL-6 的检测
采用化学发光免疫测定方法测定患者及健康对照者外周血浆 KL-6 水平。KL-6 试剂盒来自日本富士瑞必欧株式会社，按说明书进行操作，通过 LUMIPULSE G1200 全自动免疫分析仪进行检测，并设置复孔取均值。
1.2.3 临床指标
收集患者及健康对照者临床检测的外周血白细胞计数（white blood cell count，WBC）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反应蛋白（C-reactive protein ，CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等相关指标。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件。计数资料采用构成比或百分率表示，通过 χ2 检验比较两组之间的差异。计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，不满足正态分布的以中位数表示，通过非参数检验比较两组间或多组间炎症指标和血浆 KL-6 水平的差异。采用双变量 Spareman 相关性分析比较 IIP 和 CTD-SIP 两组患者血浆 KL-6 水平和炎症指标的相关性。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 IIP 和 CTD-SIP 两组患者的临床特征
IIP 组中男性患者占 61.8%，CTD-SIP 组男性仅占 36.1%，差异有统计学意义（P<0.001）；IIP 组患者平均年龄明显高于 CTD-SIP 组，差异有统计学意义（P<0.01）。两组患者吸烟史和外周血炎症指标，WBC 计数、LDH、CRP 及 ESR 水平之间比较，差异均无统计学意义（P 均>0.05）。结果见表 1。
表1
IIP 及 CTD-SIP 两组患者基线临床特征（
）
2.2 IIP 及 CTD-SIP 两组患者的亚组间血浆 KL-6 水平比较
IIP［（1 822.7±1 505.2）U/ml］及 CTD-SIP［（1 846.7±1 625.3）U/ml］两组患者外周血浆 KL-6 水平均较健康对照组［（190.2±88.7）U/ml］均明显升高，差异有统计学意义（P<0.001），但在 IIP 及 CTD-SIP 两组患者之间比较，差异无统计学意义（P=0.879 1），结果见图 1。
图1
IIP 组、CTD-SIP 组和健康对照组外周血浆 KL-6 水平比较
在 IIP 组中，UIP 型患者 138 例，非 UIP 型患者 95 例，两亚组之间血浆 KL-6 水平无显著性差异（P=0.853）；在 CTD-SIP 组中，UIP 亚组 67 例、非 UIP 亚组 99 例，两亚组之间血浆 KL-6 水平无显著性差异（P=0.187）。结果见表 2。
表2
UIP 型和非 UIP 型亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较（
）
138 例 IIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 102 例，AE-UIP 患者 36 例。AE-UIP 亚亚组患者外周血浆 KL-6 水平明显高于 S-UIP 亚亚组，差异有统计学意义（P<0.001）。67 例 CTD-SIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 61 例，AE-UIP 患者 6 例。外周血浆 KL-6 水平，AE-UIP 亚亚组患者明显高于 S-UIP 亚亚组，差异有统计学意义（P=0.023）。结果见表 3。
表3
S-UIP 和 AE-UIP 亚亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较（
）
2.3 不同类型的 CTD-SIP 亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较
在不同类型的 CTD-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平的差异无统计学意义（P=0.785 2）。结果见图 2。
图2
不同类型的 CTD-SIP 患者外周血浆 KL-6 水平的比较
2.4 IIP 及 CTD-SIP 两组患者血浆 KL-6 水平与炎症指标的相关性分析
双变量 Spearman 相关性分析结果显示，外周血浆 KL-6 水平，在 IIP 组患者中同 WBC 计数、LDH 和 CRP 正相关（r=0.159，P=0.016；r=0.380，P<0.001；r=0.158，P=0.015）；但在 SIP-CTD 组患者仅仅同 LDH 和 CRP 正相关（r=0.187，P=0.016；r=0.068，P=0.032）。结果见表 4。
表4
IIP 组及 CTD-SIP 组患者外周血浆 KL-6 水平与炎症指标的相关性分析
3 讨论
近年来文献报道 KL-6 在多种特发性间质性肺病及 CTD 相关的间质性肺病患者外周血清高表达[15-19]。其原因可能与间质性肺炎患者 Ⅱ 型肺泡上皮细胞的破坏和凋亡，从而分泌 KL-6 并释放进入血液循环[20-21]。我们通过 399 例单中心较大的样本量的检测发现，无论在 IIP 患者，还是 CTD-SIP 患者，外周血浆 KL-6 的水平均高于正常对照组，这与文献报道外周血清的结果一致，提示 KL-6 可作为间质性肺炎外周血的一个非常有意义的标志物。
Oguz 等[18]研究发现血清 KL-6 水平在正常人和没有肺部受累的 CTD 患者外周血水平没有明显差异，并且在不同 CTD（系统性红斑狼疮、PSS、RA、MCTD、SS 和 PM/DM）患者之间亦无差别。我们发现血浆 KL-6 水平在 IIP 和 CTD-SIP 两组之间的差异无显著性，提示外周血 KL-6 的表达水平仅仅与间质性肺炎相关，而与基础疾病 CTD 关系不明显。我们进一步分析不同类型的 CTD-ILD 患者外周血浆 KL-6 水平，发现不仅在总体上各 CTD 亚组之间差异无显著性。以上研究结果进一步支持外周血 KL-6 的表达仅仅与间质性肺炎相关，而与基础疾病 CTD 关系不显著。
IIP 目前可以分为三类，主要 IIP、罕见 IIP 和不能分类的 IIP。IPF 是 IIP 中最常见的类型，其影像学表现为 UIP 和可能 UIP 型[6, 9]。影像学上 UIP 型通常表现为胸膜下和基底段分布多见的网状影、蜂窝影伴或不伴有牵拉性支气管扩张，并缺乏其他与 UIP 无关的影像学特征[9]。可能 UIP 型在影像学上表现为胸膜下和基底段分布多见的网状影伴或不伴有牵拉性支气管扩张，并缺乏其他与 UIP 无关的影像征象[9]。与 UIP 无关的影像学特征包括以上肺或中肺野分布为主，或沿支气管血管束分布的广泛的毛玻璃影、弥漫性微结节影（双侧、上叶分布为主）、散在的囊状影（多发、双侧、远离蜂窝区域）；弥漫性马赛克低密度影/气体限闭（双侧、三个或多肺叶）；支气管肺段/叶实变影[9]。由于在治疗和预后上存在很大差异，临床上通常根据间质性肺炎患者的临床资料和影像学的表现将 IIP 和 CTD-SIP 患者分为 UIP 型（包括可能 UIP 型）和非 UIP 型[22]。通过分析，我们发现无论在 IIP 还是在 CTD-UIP 组，血浆 KL-6 的水平在影像学 UIP 型和非 UIP 型亚组患者并无差异，结果提示体内 KL-6 的表达与间质性肺炎的类型及有无纤维化的形成无关，其机制有待进一步研究。
AE 是 IPF 患者死亡的主要原因之一，也是疾病活动性的重要表现[8]。AE-IPF 患者外周血中多种细胞因子或趋化因子表达明显升高，这些生物学标志物与 AE 的发生或预后密切相关。据文献报道外周血 KL-6、表面活性蛋白-A 和 D、热休克蛋白 47、CCL18 和瘦素不同程度上预示 AE 的发生[23-26]。KL-6 在 AE-IPF 患者外周血水平较基线水平显著升高，是 AE 发生非常敏感的预测因子[5, 27]。Lee 等[16]报道外周血 KL-6 可以作为 RA 相关的 UIP 患者病情短期进展和死亡率的预测指标。我们通过分析发现，无论在 IIP 还是 CTD-SIP 两组患者的 UIP 亚组中，AE-UIP 患者外周血浆 KL-6 水平均较 S-UIP 患者明显升高，差异均具有统计学意义。以上研究提示血浆 KL-6 的水平不仅与 IPF 患者疾病活动和病情严重程度有关，而且可以反映 CTD 相关肺纤维化患者疾病的活动性。
外周血 LDH、CRP 和 ESR 是临床上常用的炎症指标，在感染和 CTD 疾病活动时可升高，也是这些疾病活动性的指标。文献报道外周血 LDH 可以作为 IPF 患者急性加重的生物学标志物[21, 28]。我们通过分析发现，在 IIP 患者外周血浆 KL-6 的水平与同炎症指标 LDH、CRP、ESR 呈正相关，提示 KL-6 水平可以反应 IIP 疾病的活动性。CTD-SIP 患者 KL-6 的水平仅仅同 LDH 和 CRP 正相关，而同 WBC 和 ESR 水平无相关性，考虑可能这两项炎症指标主要与 CTD 的疾病活动性有关。在本课题组前期研究中发现肺炎患者外周血清中 KL-6 水平虽然也升高，但明显低于间质性肺病患者[29]。相关性分析提示无论在 IIP 还是 CDT-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平均在一定程度上可以反映间质性肺炎疾病的活动性。
综上所述，外周血浆 KL-6 水平可以作为 IIP 和 CTD-SIP 的生物学标志物，并可以反应疾病的活动性，但不能 IIP 和 CTD-SIP，也不能区分 UIP 型和非 UIP 型间质性肺炎。
涎液化糖链抗原-6（Kerbs von den lungen-6，KL-6）蛋白是由 MUCI 基因编码 Cluster9 属的上皮性黏蛋白 1 类的糖蛋白，分子量约 20 万 kDa[1]。KL-6 主要由增殖受损的Ⅱ型肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞分泌进入肺泡和血液，所以其水平能反映肺泡上皮和间质的损伤[2]。研究发现 KL-6 可以在肺泡蛋白沉积症、结节病、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）及结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）等弥漫性间质性肺病患者外周血清表达升高，并且能够反应病情变化及预后[3-4]。近年来文献分别报道了 KL-6 在 IPF 和 CTD-ILD 急性加重（acute exacerbation，AE）患者外周血清表达明显升高，可以作为生物学标志物[5]。但研究的样本量均不大，尚未见 KL-6 对于在两种疾病中表达比较的研究报道。本研究旨在通过比较 KL-6 在特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP) 及结缔组织病继发性间质性肺炎（connective tissue disease associated secondary interstitial pneumonia，CTD-SIP）患者外周血浆表达水平的差异及与疾病活动性之间的关系，来阐述其临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸内科在 2011 年 1 月至 2014 年 12 月期间住院的间质性肺炎患者共 399 例，分为 IIP 组（n=233）及 CTD-SIP（n=166）组，同时选取年龄、性别相匹配的正常健康体检者 50 例作对照组。IIP 及 SIP 的诊断参照 2013 年美国胸科协会/欧洲呼吸病学会（ATS/ERS）提出特发性间质性肺炎诊断标准的更新[6-7]。根据患者胸部高分辨 CT（high-resolution CT，HRCT）表现，将患者分为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）型和非 UIP 型亚组；进一步结合临床资料和胸部 HRCT，并参照 2016 年 ATS/ERS 关于特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）国际指南将 UIP 亚组患者再分为稳定期（S）UIP 型和急性加重期（AE）UIP 型亚亚组[8]。胸部 HRCT 表现为 UIP 型和非 UIP 型的诊断由本院 2 位以上的放射科和呼吸科医师重新阅片及评定[9]。SIP 诊断同时需满足相关的 CTD 如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、原发性干燥综合征（primary Sjögren’s syndrome，PSS）、多发性肌炎/皮肌炎（polymyositis/dermatomyositis，PM/DM）、系统性硬化症（systemic sclerosis，SS）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis，AAV）及未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）等的诊断标准[10-14]。本研究通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会的批准。
1.2 方法
1.2.1 标本收集
患者入院后次日清晨及健康体检者，空腹留取静脉血 2 ml，采用乙二胺四乙酸抗凝。4 h 内以 1 500 r/min 的速度离心 10 min，分离并收集血浆 1 ml 左右，于–20 ℃ 冻存备用。
1.2.2 KL-6 的检测
采用化学发光免疫测定方法测定患者及健康对照者外周血浆 KL-6 水平。KL-6 试剂盒来自日本富士瑞必欧株式会社，按说明书进行操作，通过 LUMIPULSE G1200 全自动免疫分析仪进行检测，并设置复孔取均值。
1.2.3 临床指标
收集患者及健康对照者临床检测的外周血白细胞计数（white blood cell count，WBC）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、C 反应蛋白（C-reactive protein ，CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等相关指标。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件。计数资料采用构成比或百分率表示，通过 χ2 检验比较两组之间的差异。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不满足正态分布的以中位数表示，通过非参数检验比较两组间或多组间炎症指标和血浆 KL-6 水平的差异。采用双变量 Spareman 相关性分析比较 IIP 和 CTD-SIP 两组患者血浆 KL-6 水平和炎症指标的相关性。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 IIP 和 CTD-SIP 两组患者的临床特征
IIP 组中男性患者占 61.8%，CTD-SIP 组男性仅占 36.1%，差异有统计学意义（P<0.001）；IIP 组患者平均年龄明显高于 CTD-SIP 组，差异有统计学意义（P<0.01）。两组患者吸烟史和外周血炎症指标，WBC 计数、LDH、CRP 及 ESR 水平之间比较，差异均无统计学意义（P 均>0.05）。结果见表 1。
表1
IIP 及 CTD-SIP 两组患者基线临床特征（）
2.2 IIP 及 CTD-SIP 两组患者的亚组间血浆 KL-6 水平比较
IIP［（1 822.7±1 505.2）U/ml］及 CTD-SIP［（1 846.7±1 625.3）U/ml］两组患者外周血浆 KL-6 水平均较健康对照组［（190.2±88.7）U/ml］均明显升高，差异有统计学意义（P<0.001），但在 IIP 及 CTD-SIP 两组患者之间比较，差异无统计学意义（P=0.879 1），结果见图 1。
图1
IIP 组、CTD-SIP 组和健康对照组外周血浆 KL-6 水平比较
在 IIP 组中，UIP 型患者 138 例，非 UIP 型患者 95 例，两亚组之间血浆 KL-6 水平无显著性差异（P=0.853）；在 CTD-SIP 组中，UIP 亚组 67 例、非 UIP 亚组 99 例，两亚组之间血浆 KL-6 水平无显著性差异（P=0.187）。结果见表 2。
表2
UIP 型和非 UIP 型亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较（）
138 例 IIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 102 例，AE-UIP 患者 36 例。AE-UIP 亚亚组患者外周血浆 KL-6 水平明显高于 S-UIP 亚亚组，差异有统计学意义（P<0.001）。67 例 CTD-SIP/UIP 患者中，S-UIP 患者 61 例，AE-UIP 患者 6 例。外周血浆 KL-6 水平，AE-UIP 亚亚组患者明显高于 S-UIP 亚亚组，差异有统计学意义（P=0.023）。结果见表 3。
表3
S-UIP 和 AE-UIP 亚亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较（）
2.3 不同类型的 CTD-SIP 亚组患者外周血浆 KL-6 水平比较
在不同类型的 CTD-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平的差异无统计学意义（P=0.785 2）。结果见图 2。
图2
不同类型的 CTD-SIP 患者外周血浆 KL-6 水平的比较
2.4 IIP 及 CTD-SIP 两组患者血浆 KL-6 水平与炎症指标的相关性分析
双变量 Spearman 相关性分析结果显示，外周血浆 KL-6 水平，在 IIP 组患者中同 WBC 计数、LDH 和 CRP 正相关（r=0.159，P=0.016；r=0.380，P<0.001；r=0.158，P=0.015）；但在 SIP-CTD 组患者仅仅同 LDH 和 CRP 正相关（r=0.187，P=0.016；r=0.068，P=0.032）。结果见表 4。
表4
IIP 组及 CTD-SIP 组患者外周血浆 KL-6 水平与炎症指标的相关性分析
3 讨论
近年来文献报道 KL-6 在多种特发性间质性肺病及 CTD 相关的间质性肺病患者外周血清高表达[15-19]。其原因可能与间质性肺炎患者 Ⅱ 型肺泡上皮细胞的破坏和凋亡，从而分泌 KL-6 并释放进入血液循环[20-21]。我们通过 399 例单中心较大的样本量的检测发现，无论在 IIP 患者，还是 CTD-SIP 患者，外周血浆 KL-6 的水平均高于正常对照组，这与文献报道外周血清的结果一致，提示 KL-6 可作为间质性肺炎外周血的一个非常有意义的标志物。
Oguz 等[18]研究发现血清 KL-6 水平在正常人和没有肺部受累的 CTD 患者外周血水平没有明显差异，并且在不同 CTD（系统性红斑狼疮、PSS、RA、MCTD、SS 和 PM/DM）患者之间亦无差别。我们发现血浆 KL-6 水平在 IIP 和 CTD-SIP 两组之间的差异无显著性，提示外周血 KL-6 的表达水平仅仅与间质性肺炎相关，而与基础疾病 CTD 关系不明显。我们进一步分析不同类型的 CTD-ILD 患者外周血浆 KL-6 水平，发现不仅在总体上各 CTD 亚组之间差异无显著性。以上研究结果进一步支持外周血 KL-6 的表达仅仅与间质性肺炎相关，而与基础疾病 CTD 关系不显著。
IIP 目前可以分为三类，主要 IIP、罕见 IIP 和不能分类的 IIP。IPF 是 IIP 中最常见的类型，其影像学表现为 UIP 和可能 UIP 型[6, 9]。影像学上 UIP 型通常表现为胸膜下和基底段分布多见的网状影、蜂窝影伴或不伴有牵拉性支气管扩张，并缺乏其他与 UIP 无关的影像学特征[9]。可能 UIP 型在影像学上表现为胸膜下和基底段分布多见的网状影伴或不伴有牵拉性支气管扩张，并缺乏其他与 UIP 无关的影像征象[9]。与 UIP 无关的影像学特征包括以上肺或中肺野分布为主，或沿支气管血管束分布的广泛的毛玻璃影、弥漫性微结节影（双侧、上叶分布为主）、散在的囊状影（多发、双侧、远离蜂窝区域）；弥漫性马赛克低密度影/气体限闭（双侧、三个或多肺叶）；支气管肺段/叶实变影[9]。由于在治疗和预后上存在很大差异，临床上通常根据间质性肺炎患者的临床资料和影像学的表现将 IIP 和 CTD-SIP 患者分为 UIP 型（包括可能 UIP 型）和非 UIP 型[22]。通过分析，我们发现无论在 IIP 还是在 CTD-UIP 组，血浆 KL-6 的水平在影像学 UIP 型和非 UIP 型亚组患者并无差异，结果提示体内 KL-6 的表达与间质性肺炎的类型及有无纤维化的形成无关，其机制有待进一步研究。
AE 是 IPF 患者死亡的主要原因之一，也是疾病活动性的重要表现[8]。AE-IPF 患者外周血中多种细胞因子或趋化因子表达明显升高，这些生物学标志物与 AE 的发生或预后密切相关。据文献报道外周血 KL-6、表面活性蛋白-A 和 D、热休克蛋白 47、CCL18 和瘦素不同程度上预示 AE 的发生[23-26]。KL-6 在 AE-IPF 患者外周血水平较基线水平显著升高，是 AE 发生非常敏感的预测因子[5, 27]。Lee 等[16]报道外周血 KL-6 可以作为 RA 相关的 UIP 患者病情短期进展和死亡率的预测指标。我们通过分析发现，无论在 IIP 还是 CTD-SIP 两组患者的 UIP 亚组中，AE-UIP 患者外周血浆 KL-6 水平均较 S-UIP 患者明显升高，差异均具有统计学意义。以上研究提示血浆 KL-6 的水平不仅与 IPF 患者疾病活动和病情严重程度有关，而且可以反映 CTD 相关肺纤维化患者疾病的活动性。
外周血 LDH、CRP 和 ESR 是临床上常用的炎症指标，在感染和 CTD 疾病活动时可升高，也是这些疾病活动性的指标。文献报道外周血 LDH 可以作为 IPF 患者急性加重的生物学标志物[21, 28]。我们通过分析发现，在 IIP 患者外周血浆 KL-6 的水平与同炎症指标 LDH、CRP、ESR 呈正相关，提示 KL-6 水平可以反应 IIP 疾病的活动性。CTD-SIP 患者 KL-6 的水平仅仅同 LDH 和 CRP 正相关，而同 WBC 和 ESR 水平无相关性，考虑可能这两项炎症指标主要与 CTD 的疾病活动性有关。在本课题组前期研究中发现肺炎患者外周血清中 KL-6 水平虽然也升高，但明显低于间质性肺病患者[29]。相关性分析提示无论在 IIP 还是 CDT-SIP 患者中，外周血 KL-6 水平均在一定程度上可以反映间质性肺炎疾病的活动性。
综上所述，外周血浆 KL-6 水平可以作为 IIP 和 CTD-SIP 的生物学标志物，并可以反应疾病的活动性，但不能 IIP 和 CTD-SIP，也不能区分 UIP 型和非 UIP 型间质性肺炎。
