临床资料　患者一，女，46岁，无吸烟史。2020年4月因发热就诊。胸部CT示右上肺占位，行经皮肺穿刺活检，病理诊断提示腺癌，免疫组织化学：EGFR基因（19-DEL）、ALK（–）、ROS（–）。确诊肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治疗。2021年10月复查胸部CT示右肺上叶前段及中叶病灶增大，右侧胸腔中量积液，右肺门见软组织密度影，右肺中间段支气管及中下叶支气管闭塞。查血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）31.78 ng/mL（既往监测均处于正常参考范围，<20.4 ng/mL）。纤维支气管镜下行右中间支气管活检，病理诊断示小细胞癌。停止服用阿法替尼（共服药18个月）。2021年11月—2022年3月行EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗共4个周期，期间两次行胸腔积液引流，化疗2个周期后胸腔积液明显减少。2022年4月复查头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示脑内数个强化小结节，考虑转移。疗效评估为进展。

患者二，女，55岁，无吸烟史。2020年10月因胸痛、咯血就诊，胸部CT示右肺门肿块，伴右肺下叶阻塞性肺炎，纵隔、心包及右下肺动静脉受累，完善经皮肺穿刺，病理诊断为腺癌。骨显像示双肺多发转移及全身多处骨转移。确诊肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治疗。服药9个月时随访，胸部CT示肺部病灶增大，疗效评估为进展。查血清NSE 107.9 ng/mL。停止服用阿法替尼（共服药9个月），2021年7月再次行右肺下叶经皮肺穿刺活检，病理诊断示小细胞癌。2021年8月—2021年12月行EC方案（依托泊苷+卡铂）化疗共4个周期。疗效评估为部分缓解。

患者三，女，58岁，2017年8月因胸痛就诊。胸部CT示右肺上叶前段软组织密度肿块影，行右肺经皮穿刺活检，病理诊断示腺癌。全身骨显像示左侧耻骨上支代谢增高灶。病理组织基因检测示：EGFR19号外显子非移码缺失性突变，丰度43.8%。确诊肺腺癌，予口服吉非替尼250 mg 1次/d靶向治疗。2019年7月复查胸部CT提示病灶增大，疗效评估为进展。考虑吉非替尼耐药，再次行经皮肺穿刺，基因检测提示T790M+，遂换用奥希替尼继续靶向治疗。患者反复多次继发大量右侧胸腔积液，多次行胸腔积液引流，并予以贝伐珠单抗注射液胸腔灌注共3次。病程中复查胸部CT仍提示病灶增大伴纵隔及右侧腋窝淋巴结肿大。2020年10月—2021年1月行AC方案（培美曲塞二钠+卡铂）化疗，联合贝伐珠单抗抗血管治疗。化疗结束后继续口服奥希替尼，复查胸部CT提示肿瘤进展，查血清NSE 152.9 ng/mL（既往监测均处于正常参考范围，波动在2.88～17.63 ng/mL）。2021年8月予以多西他赛+卡铂化疗，并且再行经皮肺穿刺，病理诊断：查见复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）。2021年8月—2021年10月予以EC方案（依托泊苷+卡铂）化疗。疗效评估为部分缓解。

讨论　肺癌高发病率、高病死率严重威胁人类健康。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，其中腺癌占多数。因表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的问世，晚期肺腺癌的靶向治疗取得了重大进展，使得患者的总生存期 （overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）均明显提高。但是EGFR-TKI耐药却常不能避免，多发生在用药后13～18个月^[1-3]。其最常见的获得性耐药机制为T790M突变，发生率为36%～50%，它取代了EGFR第20外显子790位氨基酸中的蛋氨酸，为第一代EGFR-TKI耐药的主要原因之一^[4-5]；其次是替代途径或旁路途径的激活，最常见的旁路途径是MET扩增（10%～19%）^{[1, 6]}；另外就是腺癌转化为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），发生率为5%^[7]。发生小细胞转化的推测原因有：① 最初的样本中即混合了SCLC成分，但最初未被检测出，在EGFR-TKI治疗后腺癌成分被抑制，而小细胞癌成为优势成分^[8]。因较多病例显示腺癌初诊断时存在的EGFR突变在再次活检的SCLC标本中依然存在^[9-10]；② P53和RB1基因缺失似乎增加了NSCLS向SCLC转化的风险^{[3, 11]}，转化后的SCLC尽管保留了原始的EGFR突变，但EGFR的表达丢失。此类型侵袭性更高，疾病进展更迅速^[2]。

发生小细胞转化的患者，其存活率和治疗反应几乎与经典的SCLC相当。因SCLC治疗效果相对差，易复发及颅内等多处转移，所以一旦NSCLC转化为SCLC也标志着病情的恶化。故尽早明确是否发生转化尤其重要。肺或支气管等组织活检明确病理类型是诊断NSCLC小细胞化的金标准，必要时再次行基因检测对后续治疗亦有一定参考意义。有研究比较了EGFR突变及非EGFR突变的转化SCLC患者，发现具有EGFR突变的患者转化速度更快（16个月比26个月， P=0.01），二者对铂类联合依托泊苷的方案均有反应（EGFR突变组为45%，非EFGR突变组为40%）。化疗通常短期有效，转化后中位的PFS为3.5个月左右，转化后中位OS约10个月^[12]。

本文中的3例小细胞转化的患者目前均存活。所有病例在确认转化后应立即予以化疗，可取得短时间的部分缓解或保持病情稳定，但后续仍可能快速进展及转移。病例1在确认转化后停用阿法替尼，予以4个周期EP方案化疗，患者胸腔积液明显减少且无明显阳性症状，但头部增强MRI提示颅内多发小转移灶，后续拟行头部放疗，并行血液实体瘤基因检测，寻找有无继续靶向治疗靶点。本文第3例患者尤为特殊，其吉非替尼靶向治疗近2年时，出现第一次进展，行第二次经皮肺穿刺，提示腺癌，EGFR T790M+，遂调整吉非替尼为奥希替尼继续靶向治疗，但期间反复胸腔积液，联用贝伐珠单抗胸腔灌注治疗，疗效评估仍为进展。遂予以AC方案化疗联合贝伐珠单抗抗血管生存治疗，后继续口服奥希替尼。末次化疗后约7个月患者复查胸部CT提示再次进展，且查血清NSE明显升高，行第三次穿刺活检，取材右侧胸膜提示复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）。予以EC方案化疗，联合奥希替尼靶向治疗，病情无明显改善。虽然既往日本学者有个案报道对于1例胸腔积液中查见复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）的患者予以奥希替尼治疗后，其胸腔积液得以控制达12个月，虽然仍考虑病情进展，由此提出EGFR-TKI可作为携带EGFR突变的转化SCLC一种治疗选择的猜想^[13]。本文第3例患者几乎全程使用EGFR-TKI，并且在检测出T790M突变后及时更换为第三代EGFR-TKI，患者未见明显获益，根据病理类型联合一线、二线方案化疗后仍持续进展，尤此可见转化性SCLC，尤其复合性SCLC恶性程度高，疗效差，所以单用化疗或沿用靶向治疗等方案不可取，必将向联合治疗方向进行探索。

目前尝试较多的方案是SCLC标准化疗方案联合EGFR-TKI治疗。2020 年中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南提出，针对转化性SCLC患者推荐标准SCLC化疗+继续原EGFR-TKI（Ⅲ类证据、Ⅲ级推 荐）。一项21例患者的小样本回顾性研究比较了单纯化疗（EP/IP方案）与联合方案（EP/IP方案+贝伐珠单抗或者EGFR-TKI）在EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗后发生SCLC转化患者的疗效，单纯化疗组12例，联合治疗组9例，发现联合治疗的客观缓解率和PFS显著优于单纯化疗（客观缓解率：50%比25%，P=0.002；PFS：6.4个月比2.9个月，P=0.024），联合治疗的生存期在数值上更长（10.7个月比7.1个月，P=0.237），有获益趋势。但目前国内少数患者使用该方案后并未见明显生存获益。Lee等^[14]发现具有RB1和TP53失活的 NSCLC患者发生SCLC转化的风险显著增加，Offin等^[15]也进一步证实EGFR/P53/RB1三突变NSCLC发生SCLC转化的风险明显增高。猜想对于EGFR/P53/RB1三突变NSCLC的患者如果在EGFR-TKI治疗的同时给予EP方案化疗，是否可抑制大部分对EGFR-TKI治疗敏感的克隆，同时还能针对潜在发生SCLC转化的克隆，达到延缓 EGFR/TP53/RB1三突变NSCLC疾病进展、预防SCLC转化的效果。目前一项奥希替尼联合EP方案治疗EGFR/TP53/RB1三突变NSCLC的前瞻性Ⅰ期研究（NCT03567642）正在进行。

而局部治疗，主要是放疗，对于呈局部进展的转化性SCLC患者可能也有一定效果。有个案报道了寡转移灶局部进展的转化性SCLC在化疗和EGFR-TKI治疗的基础上联合局部放疗后取得部分缓解^[16]。

而对于免疫治疗，作为缺少驱动突变NSCLC的重要治疗选择之一，有研究发现EGFR突变NSCLC常呈现为免疫抑制表型：程序性细胞死亡受体配体1低表达，低肿瘤突变负荷，细胞毒性T细胞减少，高表达CD73，LAG-3上调^[17-18]。多数SCLC也是免疫抑制表型，缺少主要组织相容性复合物-I（major histocompatibility complex-I，MHC-I）表达，转化性SCLC同样MHC-I表达降低^[19]。一项回顾性研究中报告了17例转化性SCLC接受免疫检查点药物治疗并没有患者出现应答^[2]，提示SCLC转化前后都不是免疫治疗的理想类型。这可能与转化性SCLC存在显著的抗原提呈功能缺陷有关。

目前腺癌EGFR-TKI治疗后小细胞转化对于临床医师是一个棘手问题，因其发病机制尚不明确，治疗选择有限且疗效差。对于EGFR-TKI治疗过程中病情快速进展、转移或NSE明显升高患者，需尽快行再次组织活检，明确是否发生转化性小细胞癌，并根据病理类型、基因检测结果及病情评估选择合适的治疗方案。目前更推荐联合治疗，并根据转移情况适时加用局部放疗或预防性放疗。但所有的治疗方案目前尚缺乏大样本量的前瞻实验为依据，甚至大数据量的回顾性研究亦很少，大部分治疗方案为小样本的探索或个案的猜测。所以，未来对于延缓或阻止腺癌小细胞转化的研究以及转化后的治疗方案，是一个艰难的探索过程。需要从分子水平、组织学特征、肿瘤微环境等多方面进行综合研究。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

临床资料　患者一，女，46岁，无吸烟史。2020年4月因发热就诊。胸部CT示右上肺占位，行经皮肺穿刺活检，病理诊断提示腺癌，免疫组织化学：EGFR基因（19-DEL）、ALK（–）、ROS（–）。确诊肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治疗。2021年10月复查胸部CT示右肺上叶前段及中叶病灶增大，右侧胸腔中量积液，右肺门见软组织密度影，右肺中间段支气管及中下叶支气管闭塞。查血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）31.78 ng/mL（既往监测均处于正常参考范围，<20.4 ng/mL）。纤维支气管镜下行右中间支气管活检，病理诊断示小细胞癌。停止服用阿法替尼（共服药18个月）。2021年11月—2022年3月行EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗共4个周期，期间两次行胸腔积液引流，化疗2个周期后胸腔积液明显减少。2022年4月复查头部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示脑内数个强化小结节，考虑转移。疗效评估为进展。

患者二，女，55岁，无吸烟史。2020年10月因胸痛、咯血就诊，胸部CT示右肺门肿块，伴右肺下叶阻塞性肺炎，纵隔、心包及右下肺动静脉受累，完善经皮肺穿刺，病理诊断为腺癌。骨显像示双肺多发转移及全身多处骨转移。确诊肺腺癌，予口服阿法替尼40 mg 1次/d靶向治疗。服药9个月时随访，胸部CT示肺部病灶增大，疗效评估为进展。查血清NSE 107.9 ng/mL。停止服用阿法替尼（共服药9个月），2021年7月再次行右肺下叶经皮肺穿刺活检，病理诊断示小细胞癌。2021年8月—2021年12月行EC方案（依托泊苷+卡铂）化疗共4个周期。疗效评估为部分缓解。

患者三，女，58岁，2017年8月因胸痛就诊。胸部CT示右肺上叶前段软组织密度肿块影，行右肺经皮穿刺活检，病理诊断示腺癌。全身骨显像示左侧耻骨上支代谢增高灶。病理组织基因检测示：EGFR19号外显子非移码缺失性突变，丰度43.8%。确诊肺腺癌，予口服吉非替尼250 mg 1次/d靶向治疗。2019年7月复查胸部CT提示病灶增大，疗效评估为进展。考虑吉非替尼耐药，再次行经皮肺穿刺，基因检测提示T790M+，遂换用奥希替尼继续靶向治疗。患者反复多次继发大量右侧胸腔积液，多次行胸腔积液引流，并予以贝伐珠单抗注射液胸腔灌注共3次。病程中复查胸部CT仍提示病灶增大伴纵隔及右侧腋窝淋巴结肿大。2020年10月—2021年1月行AC方案（培美曲塞二钠+卡铂）化疗，联合贝伐珠单抗抗血管治疗。化疗结束后继续口服奥希替尼，复查胸部CT提示肿瘤进展，查血清NSE 152.9 ng/mL（既往监测均处于正常参考范围，波动在2.88～17.63 ng/mL）。2021年8月予以多西他赛+卡铂化疗，并且再行经皮肺穿刺，病理诊断：查见复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）。2021年8月—2021年10月予以EC方案（依托泊苷+卡铂）化疗。疗效评估为部分缓解。

讨论　肺癌高发病率、高病死率严重威胁人类健康。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%～85%，其中腺癌占多数。因表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的问世，晚期肺腺癌的靶向治疗取得了重大进展，使得患者的总生存期 （overall survival，OS）、无进展生存期（progression free survival，PFS）均明显提高。但是EGFR-TKI耐药却常不能避免，多发生在用药后13～18个月^[1-3]。其最常见的获得性耐药机制为T790M突变，发生率为36%～50%，它取代了EGFR第20外显子790位氨基酸中的蛋氨酸，为第一代EGFR-TKI耐药的主要原因之一^[4-5]；其次是替代途径或旁路途径的激活，最常见的旁路途径是MET扩增（10%～19%）^{[1, 6]}；另外就是腺癌转化为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），发生率为5%^[7]。发生小细胞转化的推测原因有：① 最初的样本中即混合了SCLC成分，但最初未被检测出，在EGFR-TKI治疗后腺癌成分被抑制，而小细胞癌成为优势成分^[8]。因较多病例显示腺癌初诊断时存在的EGFR突变在再次活检的SCLC标本中依然存在^[9-10]；② P53和RB1基因缺失似乎增加了NSCLS向SCLC转化的风险^{[3, 11]}，转化后的SCLC尽管保留了原始的EGFR突变，但EGFR的表达丢失。此类型侵袭性更高，疾病进展更迅速^[2]。

发生小细胞转化的患者，其存活率和治疗反应几乎与经典的SCLC相当。因SCLC治疗效果相对差，易复发及颅内等多处转移，所以一旦NSCLC转化为SCLC也标志着病情的恶化。故尽早明确是否发生转化尤其重要。肺或支气管等组织活检明确病理类型是诊断NSCLC小细胞化的金标准，必要时再次行基因检测对后续治疗亦有一定参考意义。有研究比较了EGFR突变及非EGFR突变的转化SCLC患者，发现具有EGFR突变的患者转化速度更快（16个月比26个月， P=0.01），二者对铂类联合依托泊苷的方案均有反应（EGFR突变组为45%，非EFGR突变组为40%）。化疗通常短期有效，转化后中位的PFS为3.5个月左右，转化后中位OS约10个月^[12]。

本文中的3例小细胞转化的患者目前均存活。所有病例在确认转化后应立即予以化疗，可取得短时间的部分缓解或保持病情稳定，但后续仍可能快速进展及转移。病例1在确认转化后停用阿法替尼，予以4个周期EP方案化疗，患者胸腔积液明显减少且无明显阳性症状，但头部增强MRI提示颅内多发小转移灶，后续拟行头部放疗，并行血液实体瘤基因检测，寻找有无继续靶向治疗靶点。本文第3例患者尤为特殊，其吉非替尼靶向治疗近2年时，出现第一次进展，行第二次经皮肺穿刺，提示腺癌，EGFR T790M+，遂调整吉非替尼为奥希替尼继续靶向治疗，但期间反复胸腔积液，联用贝伐珠单抗胸腔灌注治疗，疗效评估仍为进展。遂予以AC方案化疗联合贝伐珠单抗抗血管生存治疗，后继续口服奥希替尼。末次化疗后约7个月患者复查胸部CT提示再次进展，且查血清NSE明显升高，行第三次穿刺活检，取材右侧胸膜提示复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）。予以EC方案化疗，联合奥希替尼靶向治疗，病情无明显改善。虽然既往日本学者有个案报道对于1例胸腔积液中查见复合性小细胞癌（腺癌+小细胞癌）的患者予以奥希替尼治疗后，其胸腔积液得以控制达12个月，虽然仍考虑病情进展，由此提出EGFR-TKI可作为携带EGFR突变的转化SCLC一种治疗选择的猜想^[13]。本文第3例患者几乎全程使用EGFR-TKI，并且在检测出T790M突变后及时更换为第三代EGFR-TKI，患者未见明显获益，根据病理类型联合一线、二线方案化疗后仍持续进展，尤此可见转化性SCLC，尤其复合性SCLC恶性程度高，疗效差，所以单用化疗或沿用靶向治疗等方案不可取，必将向联合治疗方向进行探索。

目前尝试较多的方案是SCLC标准化疗方案联合EGFR-TKI治疗。2020 年中国临床肿瘤学会小细胞肺癌诊疗指南提出，针对转化性SCLC患者推荐标准SCLC化疗+继续原EGFR-TKI（Ⅲ类证据、Ⅲ级推 荐）。一项21例患者的小样本回顾性研究比较了单纯化疗（EP/IP方案）与联合方案（EP/IP方案+贝伐珠单抗或者EGFR-TKI）在EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗后发生SCLC转化患者的疗效，单纯化疗组12例，联合治疗组9例，发现联合治疗的客观缓解率和PFS显著优于单纯化疗（客观缓解率：50%比25%，P=0.002；PFS：6.4个月比2.9个月，P=0.024），联合治疗的生存期在数值上更长（10.7个月比7.1个月，P=0.237），有获益趋势。但目前国内少数患者使用该方案后并未见明显生存获益。Lee等^[14]发现具有RB1和TP53失活的 NSCLC患者发生SCLC转化的风险显著增加，Offin等^[15]也进一步证实EGFR/P53/RB1三突变NSCLC发生SCLC转化的风险明显增高。猜想对于EGFR/P53/RB1三突变NSCLC的患者如果在EGFR-TKI治疗的同时给予EP方案化疗，是否可抑制大部分对EGFR-TKI治疗敏感的克隆，同时还能针对潜在发生SCLC转化的克隆，达到延缓 EGFR/TP53/RB1三突变NSCLC疾病进展、预防SCLC转化的效果。目前一项奥希替尼联合EP方案治疗EGFR/TP53/RB1三突变NSCLC的前瞻性Ⅰ期研究（NCT03567642）正在进行。

而局部治疗，主要是放疗，对于呈局部进展的转化性SCLC患者可能也有一定效果。有个案报道了寡转移灶局部进展的转化性SCLC在化疗和EGFR-TKI治疗的基础上联合局部放疗后取得部分缓解^[16]。

而对于免疫治疗，作为缺少驱动突变NSCLC的重要治疗选择之一，有研究发现EGFR突变NSCLC常呈现为免疫抑制表型：程序性细胞死亡受体配体1低表达，低肿瘤突变负荷，细胞毒性T细胞减少，高表达CD73，LAG-3上调^[17-18]。多数SCLC也是免疫抑制表型，缺少主要组织相容性复合物-I（major histocompatibility complex-I，MHC-I）表达，转化性SCLC同样MHC-I表达降低^[19]。一项回顾性研究中报告了17例转化性SCLC接受免疫检查点药物治疗并没有患者出现应答^[2]，提示SCLC转化前后都不是免疫治疗的理想类型。这可能与转化性SCLC存在显著的抗原提呈功能缺陷有关。

目前腺癌EGFR-TKI治疗后小细胞转化对于临床医师是一个棘手问题，因其发病机制尚不明确，治疗选择有限且疗效差。对于EGFR-TKI治疗过程中病情快速进展、转移或NSE明显升高患者，需尽快行再次组织活检，明确是否发生转化性小细胞癌，并根据病理类型、基因检测结果及病情评估选择合适的治疗方案。目前更推荐联合治疗，并根据转移情况适时加用局部放疗或预防性放疗。但所有的治疗方案目前尚缺乏大样本量的前瞻实验为依据，甚至大数据量的回顾性研究亦很少，大部分治疗方案为小样本的探索或个案的猜测。所以，未来对于延缓或阻止腺癌小细胞转化的研究以及转化后的治疗方案，是一个艰难的探索过程。需要从分子水平、组织学特征、肿瘤微环境等多方面进行综合研究。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。