引用本文： 张庆丰, 胡克. 新型冠状病毒肺炎患者的肺部后遗症. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(7): 516-521. doi: 10.7507/1671-6205.202203052 复制
由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，简称新冠病毒）导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）疫情全球大流行已2年余，引起数亿人感染和重大死亡。多项随访研究显示，尽管绝大多数新冠肺炎患者康复出院，但其中不乏遗留呼吸系统等表现，值得临床持续关注和重视新冠肺炎带来的远期影响。本文复习了新冠肺炎患者康复期肺部后遗症的发生及恢复情况，分析了相关危险因素，以期为新冠肺炎患者康复期的管理提供借鉴。
1 新冠病毒、奥密克戎变异株及新冠肺炎急性期主要临床表现
冠状病毒是在人类和其他哺乳动物中发现的有包膜单链RNA病毒，其中新冠病毒是过去20余年在全球传播的第三种导致人类严重疾病的冠状病毒，其直径为60～140 nm，包膜上有9～12 nm刺突蛋白，使病毒颗粒呈冠状[1]。在感染初期，新冠病毒通过与血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）受体结合的病毒结构刺突蛋白靶向定位宿主细胞，如鼻腔、支气管上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞，宿主细胞中存在的2型跨膜丝氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）酶切ACE2并激活刺突蛋白，促进机体摄取病毒颗粒，即该蛋白介导冠状病毒进入宿主细胞。另外，二肽基肽酶-4是冠状病毒进入靶细胞的共受体。在感染后期，病毒复制加速，上皮–内皮屏障的完整性被破坏。除上皮细胞外，新冠病毒还能感染肺毛细血管内皮细胞，募集单核细胞和中性粒细胞内流而加重炎症反应。除存在血管内皮炎症外，活检组织病理学显示存在着肺泡壁弥漫性增厚，单核细胞和巨噬细胞浸润肺泡腔。肺间质单核细胞炎性浸润和水肿，在胸部CT上表现为磨玻璃样阴影。肺泡腔水肿，透明膜形成，导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2]。总之，内皮屏障破坏、肺泡–毛细血管氧传递功能障碍和氧扩散能力受损是新冠肺炎的病理特征。
新冠肺炎急性期住院患者最常见的症状是发热（90%）、干咳（60%～86%）、气短（53%～80%）、乏力（38%）、恶心呕吐与腹泻（15%～39%）以及肌痛（15%～44%）。64%～80%患者主诉有嗅觉或味觉功能障碍[3]。并发症方面，包括心脏、脑、肝脏、肾脏和凝血系统功能受损，可导致心肌炎或心肌病、室性心律失常和血流动力学不稳定。住院患者的静脉和动脉血栓栓塞事件发生率为10%～25%，其中入住重症监护治疗病房（intensive care unit，ICU）者高达31%～59%[4]。约17%～35%住院患者需入住ICU治疗，最常见的原因是乏氧性呼吸衰竭，其中29%～91%需要有创机械通气。除呼吸衰竭外，住院患者可并发急性肾损伤（9%）、肝功能损伤（19%）、出血和凝血功能障碍（10%～25%）和脓毒症休克（6%）[3]。一项研究报道183例死于新冠肺炎的患者中，71%符合弥漫性血管内凝血的诊断标准[5]。肺间质和肺泡内皮细胞炎症可导致微血栓形成及全身性血栓形成包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓（如肢体缺血、缺血性脑卒中、心肌梗死），更有甚者可发生病毒性脓毒症。宿主对感染反应失调引起危及生命的器官功能障碍，进一步引起多器官功能衰竭。
令人担忧的是新冠病毒在与人类的对抗中不断演变。2021年11月24日，南非首次向世界卫生组织报告了新冠病毒的新变种B.1.1.529（Omicron，奥密克戎）。11月26日，世界卫生组织将奥密克戎确定为值得关注的变异株。奥密克戎变异株不是单一菌株，而是演变成三个谱系：BA.1（B.1.1.529.1）、BA.2（B.1.1.529.2）和BA.3（B.1.1.529.3）。BA.1是世界范围内流行的菌株；BA.2在丹麦、尼泊尔和菲律宾等国家逐渐取代了BA.1；BA.3的传播能力非常有限，病例很少[6]。
2 严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征患者康复期肺部后遗症
冠状病毒最主要的靶细胞是Ⅱ型肺泡上皮细胞，目前认为Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤是肺纤维化发生发展的起始事件，而肺微血管结构损害也有助于肺纤维化进展。以往对病毒性肺炎的研究发现新冠肺炎后遗症可持续存在。2002年流行的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）与2012年的中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）也是由冠状病毒引起。SARS患者在出院后3个月、6个月甚至2年后，仍有过半数患者肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）低于预测值的80%，表明存在肺弥散功能下降。一部分患者胸部CT遗留间质增厚、磨玻璃阴影等肺纤维化样改变[7-9]。中国香港的一项前瞻性队列研究评估了55例SARS患者自感染后3个月到24个月的肺功能和一般健康状况，结果发现，平均6分钟步行距离从3个月时的439 m增加到6个月时的460 m，差异有统计学意义，此后趋于稳定，但仍低于正常人群，24个月时仍有超过半数患者存在肺弥散功能障碍[8]。MERS患者在出院1年后仍有超过三分之一的患者DLCO小于80%，大部分患者胸部CT遗留异常表现，且重症肺炎患者肺功能损害更严重，以受累肺段数为依据进行的CT后遗症评分也更高[10]。此外，大部分流感病毒肺炎患者在出院3个月后，胸部CT磨玻璃阴影仍然存在，肺弥散功能也轻度下降[11]。可以看到，病毒性肺炎，特别是冠状病毒肺炎后肺部损伤可能会持续存在，病愈后临床随访与康复不容忽视。
3 新冠肺炎患者康复期肺部后遗症
3.1 临床症状
美国疾控中心报道9%患者在出院后2个月内因新冠肺炎后遗症等原因而再次入院[12]。一项病例报告对3例重症新冠肺炎患者进行8周至4个月的动态观察，影像学观察到肺容积减小及可疑弥漫性肺纤维化实变，肺组织活检观察到广泛的肺梗死及类似非特异性间质性肺炎的表现，包括轻度慢性间质炎症伴肺泡间隔增厚、细支气管扩张等[13]。
康复期新冠肺炎患者普遍存在从呼吸困难到呼吸机依赖等一系列肺部后遗症。一项来自美国38家医院的观察性队列研究利用病历摘要和电话调查评估了1250例患者出院2个月的预后情况，随访期间15.1%需要再次入院。在这项研究中完成电话调查的488例患者中，32.6%持续存在症状，18.9%出现新症状或症状恶化。上楼时呼吸困难是最常见的症状，其他症状包括咳嗽和味觉或嗅觉持续丧失[14]。另一项来自英国的多中心前瞻性队列研究随访了830例患者在出院6个月时的表现，仅不到30%的患者完全康复，近20%的患者出现新发症状或经历了与健康相关的职业变动[15]。最近一项包括63篇论文、近26万例新冠肺炎患者随访资料的荟萃分析发现，出院3个月到1年后最常见的症状均是疲劳、呼吸困难以及睡眠障碍[16]。此外，6.6%和6.9%患者在60天随访中存在因持续低氧血症而需要吸氧，以及在睡眠时使用持续气道正压或其他呼吸支持治疗[14]。西班牙一项全国性列研究报告在新冠肺炎住院期间进行了气管切开的1800例患者中，仅52%患者在1个月后成功脱离机械通气[17]。
3.2 肺功能改变
来自单中心的队列研究表明肺弥散功能障碍是康复期新冠肺炎患者最常见的肺功能损伤。一项对110例新冠肺炎患者的研究发现，出院时几乎一半患者存在肺弥散功能下降，但在对肺泡容积矫正后，DLCO仍处于正常范围，提示肺弥散功能的下降主要是由于肺泡表面积减少所引起[18]。此后通过数据拟合发现，单独肺泡单位的损失不足于引起如此程度的DLCO降低，认为肺间质和肺小血管异常也是引起肺弥散功能下降的重要原因[19]。出院1～3个月后，超半数患者DLCO低于预测值80%，表明存在肺弥散功能下降，约四分之一存在阻塞性或限制性通气功能障碍[20-22]。意大利一项前瞻性研究中，238例患者在出院4个月后，分别有113例（51.6%）和34例（15.5%）DLCO低于预测值80%和60%[23]。我国学者对1733例出院患者进行6个月随访，共349例患者完成肺功能测试，其中114例（32.6%）患者存在肺弥散功能障碍，56例（16%）患者肺总量下降，仅22例（6.3%）患者存在阻塞性通气功能障碍[24]；此后，在出院12个月时对244例患者再次随访，发现存在通气功能障碍的患者比例下降，但肺弥散功能未得到改善[25]。新冠肺炎患者康复期较大可能存在肺弥散功能障碍，大多数患者的肺通气功能可以恢复正常。
3.3 胸部CT改变
一项对90例新冠肺炎患者的CT研究显示，94%患者在出院时（症状出现后的中位时间为24天）CT上有残余改变，磨玻璃样阴影是最常见的表现[26]。在出院后大部分患者胸部影像学持续异常：12周时83%患者有磨玻璃阴影，65%有网状阴影，仅12%患者无影像学异常[22]；3个月和6个月随访时，大部分患者胸部CT扫描显示双侧肺外带受累，最常见的CT表现为磨玻璃影和肺实变影[27]。武汉金银潭医院对353例患者在出院6个月时进行高分辨率胸部CT检查，50%存在至少1种影像学异常，以磨玻璃影及纤维条索影最常见[24]。对影像学异常的患者在1年后再次随访，共118例完成了检查，结果发现异常的肺部影像学逐渐恢复，CT异常比例下降，磨玻璃影逐渐消退，但超过四分之三的重症患者的磨玻璃阴影仍未完全吸收，存在的磨玻璃阴影和不规则条索影与肺弥散功能障碍呈正相关[25]。Caruso等[28]通过与基线胸部CT比较，评估了患者在出院6个月时的肺损伤，118例患者中仅33例（28%）患者正常，大部分存在网状和蜂窝状纤维化样改变，磨玻璃阴影仍很常见；基线肺损伤评分（>14）是预测胸部CT随访时纤维化样改变的可靠指征。新冠肺炎患者康复期胸部影像学普遍存在异常表现，磨玻璃样阴影等肺纤维化样改变最常见。
3.4 奥密克戎变异株相关肺部后遗症
相较流行初期，感染奥密克戎变异株的患者发热、咳嗽少见，头痛、疲劳以及流涕、喷嚏、咽喉痛等上呼吸道症状更加常见[6]。奥密克戎变异株倍增时间短，传播速度快，在支气管中的复制能力强，在人肺组织中的复制能力非常弱。这可能是奥密克戎变异株传染性强，致病性相对较弱，感染奥密克戎变异株的患者发展为重症以及死亡风险降低的原因[6, 29-30]。目前尚缺乏针对感染新冠病毒变异株患者的康复期临床资料，笔者认为奥密克戎变异株相对“温和”，感染者预后会更好，遗留肺部后遗症的风险以及严重程度均不及流行初期。不过在讨论奥密克戎变异株肺炎相关问题时，群体疫苗接种与先前感染是不可忽视的因素，先前感染在预防奥密克戎变异株感染的保护作用仍很可观[31]，疫苗接种也提高了群体的免疫水平，人们可能低估了奥密克戎变异株的致病性。新冠病毒变异株感染后康复情况仍有待于未来的研究证实。
4 新冠患者肺部后遗症的危险因素
4.1 年龄
新冠肺炎患者年龄每增加10岁，6个月随访时肺弥散功能受损的风险增加27%，疲劳或肌肉乏力风险增加17%[24]。另有报道在6个月随访时，35%患者胸部CT存在纤维化样改变，年龄（>50岁）是独立危险因素[32]。儿童和青少年在感染新冠后的病情较成人轻，出院1个月后，鼻拭子均阴性表明病毒完全清除；出院5周时包括肺超声学检查及各种实验室检查均恢复正常；出院4个月，未发现与新冠肺炎相关的后遗症[33]。年龄大遗留肺部后遗症风险大，儿童和青少年患新冠肺炎后肺损伤完全恢复。
4.2 性别
女性是流行病康复期存在后遗症的危险因素。女性SARS幸存者更易出现情绪障碍，压力、焦虑及抑郁评分均较男性高[34]。有研究对538例新冠肺炎患者在出院3个月时进行随访，发现身体机能衰退、疲劳、劳力性呼吸困难及脱发，在女性比男性更常见[35]。对6个月时的随访结果进行多元回归分析后显示，与男性相比，女性肺弥散功能障碍的比值比（odds ratio，OR）为2.22（95%可信区间1.24～3.98），焦虑或抑郁的OR为1.80（1.39～2.34），疲劳或肌肉乏力的OR为1.33（1.05～1.67）[24]。最近认识到新冠肺炎具有性别差异，即女性新冠肺炎在急性期的病情较男性轻，但女性却更易存在新冠肺炎相关后遗症，尤其是症状。ACE2、TMPRSS2和二肽基肽酶-4的表达也存在性别差异，且女性与男性有着不同的抗炎与促炎免疫反应、不同程度的肾上腺应对应激源产生的保护反应、对症状的不同感知发及报告意愿等，这些都是可能的解释[36]。
4.3 肥胖和基础性疾病
肥胖与糖尿病等基础疾病是新冠肺炎患者遗留后遗症的危险因素。对2839例住院但未入住ICU的新冠肺炎幸存者进行8个月随访，与正常体重指数（body mass index，BMI）的患者相比，中、重度肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）再住院风险分别高28%和30%，需要进行健康检查的意愿分别高25%和39%，提示中度和重度肥胖与遗留新冠肺炎后遗症的较高风险相关[37]。
糖尿病及血糖调节受损的患者在出院6个月后，遗留CT异常表现的风险更大，且总CT评分更高[38]。虽然目前并没有针对高血压、心脏疾病或慢性肺部疾病人群的随访研究，但新冠肺炎患者在出院后再入院的几率随着慢性阻塞性肺疾病（OR=1.4）、心力衰竭（OR=1.6）、糖尿病（OR=1.2）和慢性肾病（OR=1.6）的存在而增加[12]。从这一角度可以窥见，合并基础疾病多的患者在出院后因相关后遗症寻求医疗援助的风险更高。
4.4 急性期新冠肺炎严重程度
重症肺炎患者长期残疾的风险更高。在SARS爆发期间，与普通病房患者相比，ICU的患者长期预后较差，伴有持续的放射影像学异常和更重的肺功能受损[7]。一项包括31项研究、近5万例新冠肺炎患者的荟萃分析结果显示，29%患者发展为ARDS，76%为双侧肺炎，20%为单侧肺炎，31%有胸闷和胸痛症状[39]。ARDS后的肺纤维化已被广泛认识，肺纤维化作为新冠肺炎的一个潜在长期后遗症应受到重视。ARDS恢复1年后，高达80%患者肺弥散功能仍然异常，20%患者存在阻塞性和限制性通气功能障碍[40]。机械通气可引起牵张性肺损伤和肺泡损伤，诱导氧化应激，增加细胞因子产生，促进上皮-间充质转化及肺纤维蛋白沉积。与无脓毒症患者相比，脓毒症幸存者的2年死亡风险、新发身体残疾和新发认知障碍、复发感染易感性均增加，且健康状况进一步恶化。重症新冠肺炎幸存者可能会出现类似后遗症[41]。
研究显示，在调整年龄、性别及BMI等混杂因素后，重/危重症新冠肺炎是出院后4个月肺弥散功能下降最重要的独立危险因素，重/危重症新冠肺炎患者的DLCO预计值下降20.9%，而轻中度患者的DLCO在正常范围。重症/危重症新冠肺炎患者的放射学异常也明显比轻/中度患者更普遍，包括马赛克衰减（66%比13%）和网格状阴影（59%比13%）等[42]。出院6个月后，22%轻症患者、29%中度患者以及56%重症患者存在肺弥散功能障碍，差异有统计学意义。6个月随访时发现，急性期肺放射影像学上的实变影几乎完全吸收，遗留有磨玻璃影及不规则条索影，重症患者CT评分显著高于轻、中度患者[24]。与中度疾病患者相比，重症/危重症患者的肺部后遗症不仅更严重，且康复较慢；出院12周后，重症患者胸部CT累积纤维化样征象吸收率显著低于普通型组；而且，4周时普通型患者组恢复速度更快，而重症患者的恢复迟于12周[43]。重型新冠肺炎患者肺部后遗症更普遍也更严重，并且恢复更慢。
5 新冠患者肺部后遗症的康复
尽管存在持续的肺功能损害，但一项长达15年的前瞻性队列研究表明，SARS引起的肺间质性改变并不会随着时间而进展[44]。Zhang等[43]通过连续CT扫描评估肺部损伤的连续变化，发现36.5%患者在出院12周后肺部损伤完全吸收，4周时所有患者伴有实变的磨玻璃阴影明显减少，之后保持较低水平；同时，大多数纤维化样改变呈显著减少趋势，此后保持稳定，并没有进行性肺纤维化趋势。Sonnweber等[45]完成了一项前瞻、多中心、观察性研究，系统评估了145例患者在确诊新冠肺炎后60天和100天时的心肺损害情况，结果发现患者在3个月后，包括呼吸困难等症状及肺弥散功能都随着时间延长而得到显著改善，胸部CT也无明显肺纤维化征象；更长时间的随访结果也发现肺纤维化进展的可能性很小。一项研究发现，54.6%的患者在随访6个月时胸部CT仍有异常，网状影和磨玻璃影是随访CT最常见表现；1年后CT残留异常人数减少，程度也减轻，后续CT扫描未显示任何肺纤维化进展的表现[38]。我国一项系列前瞻性研究观察了新冠患者在出院后1年内的呼吸系统结局，影像学异常患者的百分比从3个月时的78%下降到9个月时的27%，并在12个月时保持不变；仅有4例患者在出院1年后仍有呼吸困难，但肺功能均恢复良好，6分钟步行距离均达到正常水平[46]。Han等[47]也观察到，虽然1/3以上重症新冠肺炎患者在6个月随访时仍存在肺纤维化样改变，且这些改变在1年后仍持续存在（小部分患者有少许吸收），但这些改变均稳定，无进行性发展的迹象。
英国胸科学会发布指南以指导对出院后新冠肺炎患者进行规范化管理，推荐所有患者在12周时进行临床评估和胸片检查，并结合肺功能检查、6分钟步行试验和痰涂片，并根据这些检查结果可进一步选择进行HRCT、CT肺血管造影或超声心动图等检查；同时，还推荐对患者进行生活质量评估；对重症患者的初次随访建议在4～6周[48]。
有研究报道6个月随访时肺弥散功能障碍和放射学异常与新冠肺炎患者在住院期间使用类固醇无关[24]。此外，英国一项研究发现新冠肺炎患者在出院6周后出现机化性肺炎，使用糖皮质激素进行治疗后，症状和影像学改变均有明显改善[49]。对于新冠肺炎后进行性肺纤维化的患者，肺移植可能是唯一选择。不过对于大部分患者，早期有氧运动、肢体力量训练及健康教育可有效提高生活质量[50]。
6 小结与展望
新冠肺炎后肺部后遗症普遍存在。最常见的持续症状是疲劳和呼吸困难，弥散功能障碍是最常见肺功能损伤，CT影像学最常见表现是磨玻璃样阴影及稳定的纤维化改变。年龄大、女性、肥胖、基础合并症多及重症患者出现肺部后遗症的风险更大且恢复慢。康复期新冠肺炎患者的肺纤维化样改变多稳定存在，很少进展，且患者的心肺功能随着时间逐步改善，CT异常表现逐步吸收并趋于稳定。奥密克戎变异株感染症状较轻，新冠病毒变异株肺炎后肺部后遗症有待于将来的随访研究。
应当指出的是，本文虽然介绍了新冠肺炎患者肺部后遗症的发生与变化，但并没有涉及肺外后遗症；同时，资料主要来自成年患者，而未包括孕妇等特殊人群。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
由新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，简称新冠病毒）导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）疫情全球大流行已2年余，引起数亿人感染和重大死亡。多项随访研究显示，尽管绝大多数新冠肺炎患者康复出院，但其中不乏遗留呼吸系统等表现，值得临床持续关注和重视新冠肺炎带来的远期影响。本文复习了新冠肺炎患者康复期肺部后遗症的发生及恢复情况，分析了相关危险因素，以期为新冠肺炎患者康复期的管理提供借鉴。
1 新冠病毒、奥密克戎变异株及新冠肺炎急性期主要临床表现
冠状病毒是在人类和其他哺乳动物中发现的有包膜单链RNA病毒，其中新冠病毒是过去20余年在全球传播的第三种导致人类严重疾病的冠状病毒，其直径为60～140 nm，包膜上有9～12 nm刺突蛋白，使病毒颗粒呈冠状[1]。在感染初期，新冠病毒通过与血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE-2）受体结合的病毒结构刺突蛋白靶向定位宿主细胞，如鼻腔、支气管上皮细胞和Ⅱ型肺泡上皮细胞，宿主细胞中存在的2型跨膜丝氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）酶切ACE2并激活刺突蛋白，促进机体摄取病毒颗粒，即该蛋白介导冠状病毒进入宿主细胞。另外，二肽基肽酶-4是冠状病毒进入靶细胞的共受体。在感染后期，病毒复制加速，上皮–内皮屏障的完整性被破坏。除上皮细胞外，新冠病毒还能感染肺毛细血管内皮细胞，募集单核细胞和中性粒细胞内流而加重炎症反应。除存在血管内皮炎症外，活检组织病理学显示存在着肺泡壁弥漫性增厚，单核细胞和巨噬细胞浸润肺泡腔。肺间质单核细胞炎性浸润和水肿，在胸部CT上表现为磨玻璃样阴影。肺泡腔水肿，透明膜形成，导致急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）[2]。总之，内皮屏障破坏、肺泡–毛细血管氧传递功能障碍和氧扩散能力受损是新冠肺炎的病理特征。
新冠肺炎急性期住院患者最常见的症状是发热（90%）、干咳（60%～86%）、气短（53%～80%）、乏力（38%）、恶心呕吐与腹泻（15%～39%）以及肌痛（15%～44%）。64%～80%患者主诉有嗅觉或味觉功能障碍[3]。并发症方面，包括心脏、脑、肝脏、肾脏和凝血系统功能受损，可导致心肌炎或心肌病、室性心律失常和血流动力学不稳定。住院患者的静脉和动脉血栓栓塞事件发生率为10%～25%，其中入住重症监护治疗病房（intensive care unit，ICU）者高达31%～59%[4]。约17%～35%住院患者需入住ICU治疗，最常见的原因是乏氧性呼吸衰竭，其中29%～91%需要有创机械通气。除呼吸衰竭外，住院患者可并发急性肾损伤（9%）、肝功能损伤（19%）、出血和凝血功能障碍（10%～25%）和脓毒症休克（6%）[3]。一项研究报道183例死于新冠肺炎的患者中，71%符合弥漫性血管内凝血的诊断标准[5]。肺间质和肺泡内皮细胞炎症可导致微血栓形成及全身性血栓形成包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓（如肢体缺血、缺血性脑卒中、心肌梗死），更有甚者可发生病毒性脓毒症。宿主对感染反应失调引起危及生命的器官功能障碍，进一步引起多器官功能衰竭。
令人担忧的是新冠病毒在与人类的对抗中不断演变。2021年11月24日，南非首次向世界卫生组织报告了新冠病毒的新变种B.1.1.529（Omicron，奥密克戎）。11月26日，世界卫生组织将奥密克戎确定为值得关注的变异株。奥密克戎变异株不是单一菌株，而是演变成三个谱系：BA.1（B.1.1.529.1）、BA.2（B.1.1.529.2）和BA.3（B.1.1.529.3）。BA.1是世界范围内流行的菌株；BA.2在丹麦、尼泊尔和菲律宾等国家逐渐取代了BA.1；BA.3的传播能力非常有限，病例很少[6]。
2 严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征患者康复期肺部后遗症
冠状病毒最主要的靶细胞是Ⅱ型肺泡上皮细胞，目前认为Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤是肺纤维化发生发展的起始事件，而肺微血管结构损害也有助于肺纤维化进展。以往对病毒性肺炎的研究发现新冠肺炎后遗症可持续存在。2002年流行的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）与2012年的中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）也是由冠状病毒引起。SARS患者在出院后3个月、6个月甚至2年后，仍有过半数患者肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）低于预测值的80%，表明存在肺弥散功能下降。一部分患者胸部CT遗留间质增厚、磨玻璃阴影等肺纤维化样改变[7-9]。中国香港的一项前瞻性队列研究评估了55例SARS患者自感染后3个月到24个月的肺功能和一般健康状况，结果发现，平均6分钟步行距离从3个月时的439 m增加到6个月时的460 m，差异有统计学意义，此后趋于稳定，但仍低于正常人群，24个月时仍有超过半数患者存在肺弥散功能障碍[8]。MERS患者在出院1年后仍有超过三分之一的患者DLCO小于80%，大部分患者胸部CT遗留异常表现，且重症肺炎患者肺功能损害更严重，以受累肺段数为依据进行的CT后遗症评分也更高[10]。此外，大部分流感病毒肺炎患者在出院3个月后，胸部CT磨玻璃阴影仍然存在，肺弥散功能也轻度下降[11]。可以看到，病毒性肺炎，特别是冠状病毒肺炎后肺部损伤可能会持续存在，病愈后临床随访与康复不容忽视。
3 新冠肺炎患者康复期肺部后遗症
3.1 临床症状
美国疾控中心报道9%患者在出院后2个月内因新冠肺炎后遗症等原因而再次入院[12]。一项病例报告对3例重症新冠肺炎患者进行8周至4个月的动态观察，影像学观察到肺容积减小及可疑弥漫性肺纤维化实变，肺组织活检观察到广泛的肺梗死及类似非特异性间质性肺炎的表现，包括轻度慢性间质炎症伴肺泡间隔增厚、细支气管扩张等[13]。
康复期新冠肺炎患者普遍存在从呼吸困难到呼吸机依赖等一系列肺部后遗症。一项来自美国38家医院的观察性队列研究利用病历摘要和电话调查评估了1250例患者出院2个月的预后情况，随访期间15.1%需要再次入院。在这项研究中完成电话调查的488例患者中，32.6%持续存在症状，18.9%出现新症状或症状恶化。上楼时呼吸困难是最常见的症状，其他症状包括咳嗽和味觉或嗅觉持续丧失[14]。另一项来自英国的多中心前瞻性队列研究随访了830例患者在出院6个月时的表现，仅不到30%的患者完全康复，近20%的患者出现新发症状或经历了与健康相关的职业变动[15]。最近一项包括63篇论文、近26万例新冠肺炎患者随访资料的荟萃分析发现，出院3个月到1年后最常见的症状均是疲劳、呼吸困难以及睡眠障碍[16]。此外，6.6%和6.9%患者在60天随访中存在因持续低氧血症而需要吸氧，以及在睡眠时使用持续气道正压或其他呼吸支持治疗[14]。西班牙一项全国性列研究报告在新冠肺炎住院期间进行了气管切开的1800例患者中，仅52%患者在1个月后成功脱离机械通气[17]。
3.2 肺功能改变
来自单中心的队列研究表明肺弥散功能障碍是康复期新冠肺炎患者最常见的肺功能损伤。一项对110例新冠肺炎患者的研究发现，出院时几乎一半患者存在肺弥散功能下降，但在对肺泡容积矫正后，DLCO仍处于正常范围，提示肺弥散功能的下降主要是由于肺泡表面积减少所引起[18]。此后通过数据拟合发现，单独肺泡单位的损失不足于引起如此程度的DLCO降低，认为肺间质和肺小血管异常也是引起肺弥散功能下降的重要原因[19]。出院1～3个月后，超半数患者DLCO低于预测值80%，表明存在肺弥散功能下降，约四分之一存在阻塞性或限制性通气功能障碍[20-22]。意大利一项前瞻性研究中，238例患者在出院4个月后，分别有113例（51.6%）和34例（15.5%）DLCO低于预测值80%和60%[23]。我国学者对1733例出院患者进行6个月随访，共349例患者完成肺功能测试，其中114例（32.6%）患者存在肺弥散功能障碍，56例（16%）患者肺总量下降，仅22例（6.3%）患者存在阻塞性通气功能障碍[24]；此后，在出院12个月时对244例患者再次随访，发现存在通气功能障碍的患者比例下降，但肺弥散功能未得到改善[25]。新冠肺炎患者康复期较大可能存在肺弥散功能障碍，大多数患者的肺通气功能可以恢复正常。
3.3 胸部CT改变
一项对90例新冠肺炎患者的CT研究显示，94%患者在出院时（症状出现后的中位时间为24天）CT上有残余改变，磨玻璃样阴影是最常见的表现[26]。在出院后大部分患者胸部影像学持续异常：12周时83%患者有磨玻璃阴影，65%有网状阴影，仅12%患者无影像学异常[22]；3个月和6个月随访时，大部分患者胸部CT扫描显示双侧肺外带受累，最常见的CT表现为磨玻璃影和肺实变影[27]。武汉金银潭医院对353例患者在出院6个月时进行高分辨率胸部CT检查，50%存在至少1种影像学异常，以磨玻璃影及纤维条索影最常见[24]。对影像学异常的患者在1年后再次随访，共118例完成了检查，结果发现异常的肺部影像学逐渐恢复，CT异常比例下降，磨玻璃影逐渐消退，但超过四分之三的重症患者的磨玻璃阴影仍未完全吸收，存在的磨玻璃阴影和不规则条索影与肺弥散功能障碍呈正相关[25]。Caruso等[28]通过与基线胸部CT比较，评估了患者在出院6个月时的肺损伤，118例患者中仅33例（28%）患者正常，大部分存在网状和蜂窝状纤维化样改变，磨玻璃阴影仍很常见；基线肺损伤评分（>14）是预测胸部CT随访时纤维化样改变的可靠指征。新冠肺炎患者康复期胸部影像学普遍存在异常表现，磨玻璃样阴影等肺纤维化样改变最常见。
3.4 奥密克戎变异株相关肺部后遗症
相较流行初期，感染奥密克戎变异株的患者发热、咳嗽少见，头痛、疲劳以及流涕、喷嚏、咽喉痛等上呼吸道症状更加常见[6]。奥密克戎变异株倍增时间短，传播速度快，在支气管中的复制能力强，在人肺组织中的复制能力非常弱。这可能是奥密克戎变异株传染性强，致病性相对较弱，感染奥密克戎变异株的患者发展为重症以及死亡风险降低的原因[6, 29-30]。目前尚缺乏针对感染新冠病毒变异株患者的康复期临床资料，笔者认为奥密克戎变异株相对“温和”，感染者预后会更好，遗留肺部后遗症的风险以及严重程度均不及流行初期。不过在讨论奥密克戎变异株肺炎相关问题时，群体疫苗接种与先前感染是不可忽视的因素，先前感染在预防奥密克戎变异株感染的保护作用仍很可观[31]，疫苗接种也提高了群体的免疫水平，人们可能低估了奥密克戎变异株的致病性。新冠病毒变异株感染后康复情况仍有待于未来的研究证实。
4 新冠患者肺部后遗症的危险因素
4.1 年龄
新冠肺炎患者年龄每增加10岁，6个月随访时肺弥散功能受损的风险增加27%，疲劳或肌肉乏力风险增加17%[24]。另有报道在6个月随访时，35%患者胸部CT存在纤维化样改变，年龄（>50岁）是独立危险因素[32]。儿童和青少年在感染新冠后的病情较成人轻，出院1个月后，鼻拭子均阴性表明病毒完全清除；出院5周时包括肺超声学检查及各种实验室检查均恢复正常；出院4个月，未发现与新冠肺炎相关的后遗症[33]。年龄大遗留肺部后遗症风险大，儿童和青少年患新冠肺炎后肺损伤完全恢复。
4.2 性别
女性是流行病康复期存在后遗症的危险因素。女性SARS幸存者更易出现情绪障碍，压力、焦虑及抑郁评分均较男性高[34]。有研究对538例新冠肺炎患者在出院3个月时进行随访，发现身体机能衰退、疲劳、劳力性呼吸困难及脱发，在女性比男性更常见[35]。对6个月时的随访结果进行多元回归分析后显示，与男性相比，女性肺弥散功能障碍的比值比（odds ratio，OR）为2.22（95%可信区间1.24～3.98），焦虑或抑郁的OR为1.80（1.39～2.34），疲劳或肌肉乏力的OR为1.33（1.05～1.67）[24]。最近认识到新冠肺炎具有性别差异，即女性新冠肺炎在急性期的病情较男性轻，但女性却更易存在新冠肺炎相关后遗症，尤其是症状。ACE2、TMPRSS2和二肽基肽酶-4的表达也存在性别差异，且女性与男性有着不同的抗炎与促炎免疫反应、不同程度的肾上腺应对应激源产生的保护反应、对症状的不同感知发及报告意愿等，这些都是可能的解释[36]。
4.3 肥胖和基础性疾病
肥胖与糖尿病等基础疾病是新冠肺炎患者遗留后遗症的危险因素。对2839例住院但未入住ICU的新冠肺炎幸存者进行8个月随访，与正常体重指数（body mass index，BMI）的患者相比，中、重度肥胖患者（BMI≥35 kg/m2）再住院风险分别高28%和30%，需要进行健康检查的意愿分别高25%和39%，提示中度和重度肥胖与遗留新冠肺炎后遗症的较高风险相关[37]。
糖尿病及血糖调节受损的患者在出院6个月后，遗留CT异常表现的风险更大，且总CT评分更高[38]。虽然目前并没有针对高血压、心脏疾病或慢性肺部疾病人群的随访研究，但新冠肺炎患者在出院后再入院的几率随着慢性阻塞性肺疾病（OR=1.4）、心力衰竭（OR=1.6）、糖尿病（OR=1.2）和慢性肾病（OR=1.6）的存在而增加[12]。从这一角度可以窥见，合并基础疾病多的患者在出院后因相关后遗症寻求医疗援助的风险更高。
4.4 急性期新冠肺炎严重程度
重症肺炎患者长期残疾的风险更高。在SARS爆发期间，与普通病房患者相比，ICU的患者长期预后较差，伴有持续的放射影像学异常和更重的肺功能受损[7]。一项包括31项研究、近5万例新冠肺炎患者的荟萃分析结果显示，29%患者发展为ARDS，76%为双侧肺炎，20%为单侧肺炎，31%有胸闷和胸痛症状[39]。ARDS后的肺纤维化已被广泛认识，肺纤维化作为新冠肺炎的一个潜在长期后遗症应受到重视。ARDS恢复1年后，高达80%患者肺弥散功能仍然异常，20%患者存在阻塞性和限制性通气功能障碍[40]。机械通气可引起牵张性肺损伤和肺泡损伤，诱导氧化应激，增加细胞因子产生，促进上皮-间充质转化及肺纤维蛋白沉积。与无脓毒症患者相比，脓毒症幸存者的2年死亡风险、新发身体残疾和新发认知障碍、复发感染易感性均增加，且健康状况进一步恶化。重症新冠肺炎幸存者可能会出现类似后遗症[41]。
研究显示，在调整年龄、性别及BMI等混杂因素后，重/危重症新冠肺炎是出院后4个月肺弥散功能下降最重要的独立危险因素，重/危重症新冠肺炎患者的DLCO预计值下降20.9%，而轻中度患者的DLCO在正常范围。重症/危重症新冠肺炎患者的放射学异常也明显比轻/中度患者更普遍，包括马赛克衰减（66%比13%）和网格状阴影（59%比13%）等[42]。出院6个月后，22%轻症患者、29%中度患者以及56%重症患者存在肺弥散功能障碍，差异有统计学意义。6个月随访时发现，急性期肺放射影像学上的实变影几乎完全吸收，遗留有磨玻璃影及不规则条索影，重症患者CT评分显著高于轻、中度患者[24]。与中度疾病患者相比，重症/危重症患者的肺部后遗症不仅更严重，且康复较慢；出院12周后，重症患者胸部CT累积纤维化样征象吸收率显著低于普通型组；而且，4周时普通型患者组恢复速度更快，而重症患者的恢复迟于12周[43]。重型新冠肺炎患者肺部后遗症更普遍也更严重，并且恢复更慢。
5 新冠患者肺部后遗症的康复
尽管存在持续的肺功能损害，但一项长达15年的前瞻性队列研究表明，SARS引起的肺间质性改变并不会随着时间而进展[44]。Zhang等[43]通过连续CT扫描评估肺部损伤的连续变化，发现36.5%患者在出院12周后肺部损伤完全吸收，4周时所有患者伴有实变的磨玻璃阴影明显减少，之后保持较低水平；同时，大多数纤维化样改变呈显著减少趋势，此后保持稳定，并没有进行性肺纤维化趋势。Sonnweber等[45]完成了一项前瞻、多中心、观察性研究，系统评估了145例患者在确诊新冠肺炎后60天和100天时的心肺损害情况，结果发现患者在3个月后，包括呼吸困难等症状及肺弥散功能都随着时间延长而得到显著改善，胸部CT也无明显肺纤维化征象；更长时间的随访结果也发现肺纤维化进展的可能性很小。一项研究发现，54.6%的患者在随访6个月时胸部CT仍有异常，网状影和磨玻璃影是随访CT最常见表现；1年后CT残留异常人数减少，程度也减轻，后续CT扫描未显示任何肺纤维化进展的表现[38]。我国一项系列前瞻性研究观察了新冠患者在出院后1年内的呼吸系统结局，影像学异常患者的百分比从3个月时的78%下降到9个月时的27%，并在12个月时保持不变；仅有4例患者在出院1年后仍有呼吸困难，但肺功能均恢复良好，6分钟步行距离均达到正常水平[46]。Han等[47]也观察到，虽然1/3以上重症新冠肺炎患者在6个月随访时仍存在肺纤维化样改变，且这些改变在1年后仍持续存在（小部分患者有少许吸收），但这些改变均稳定，无进行性发展的迹象。
英国胸科学会发布指南以指导对出院后新冠肺炎患者进行规范化管理，推荐所有患者在12周时进行临床评估和胸片检查，并结合肺功能检查、6分钟步行试验和痰涂片，并根据这些检查结果可进一步选择进行HRCT、CT肺血管造影或超声心动图等检查；同时，还推荐对患者进行生活质量评估；对重症患者的初次随访建议在4～6周[48]。
有研究报道6个月随访时肺弥散功能障碍和放射学异常与新冠肺炎患者在住院期间使用类固醇无关[24]。此外，英国一项研究发现新冠肺炎患者在出院6周后出现机化性肺炎，使用糖皮质激素进行治疗后，症状和影像学改变均有明显改善[49]。对于新冠肺炎后进行性肺纤维化的患者，肺移植可能是唯一选择。不过对于大部分患者，早期有氧运动、肢体力量训练及健康教育可有效提高生活质量[50]。
6 小结与展望
新冠肺炎后肺部后遗症普遍存在。最常见的持续症状是疲劳和呼吸困难，弥散功能障碍是最常见肺功能损伤，CT影像学最常见表现是磨玻璃样阴影及稳定的纤维化改变。年龄大、女性、肥胖、基础合并症多及重症患者出现肺部后遗症的风险更大且恢复慢。康复期新冠肺炎患者的肺纤维化样改变多稳定存在，很少进展，且患者的心肺功能随着时间逐步改善，CT异常表现逐步吸收并趋于稳定。奥密克戎变异株感染症状较轻，新冠病毒变异株肺炎后肺部后遗症有待于将来的随访研究。
应当指出的是，本文虽然介绍了新冠肺炎患者肺部后遗症的发生与变化，但并没有涉及肺外后遗症；同时，资料主要来自成年患者，而未包括孕妇等特殊人群。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。