引用本文： 陈玥, 姚庆美, 黎友伦, 王丹. 慢性阻塞性肺疾病前期的早期识别、预测与干预措施的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(7): 518-523. doi: 10.7507/1671-6205.202311011 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）前期指无传统肺通气功能受限［吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］[1]，但有下列1种或几种情况：（1）使用现代影像学技术如计算机断层扫描（computed tomography，CT）检测到的肺组织结构异常，特别是慢性支气管炎、气道异常和肺气肿；（2）FEV1和肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）下降；（3）有咳嗽、咳痰、慢性喘息等临床呼吸道症状的人群。一些医学学科采用了"疾病前"状态的概念（例如糖尿病前期、高血压前期、癌症前期或子痫前期）描述高风险人群状态，意味着并不是所有疾病前期人群都会进展到疾病状态。因此，疾病前期人群作为一类危险的人群，需要更密切的随访和风险管理。慢阻肺诊断金标准（即FEV1/FVC<0.70）无法满足慢阻肺患者早期筛查、早期干预的要求，而针对慢阻肺前期开展早期诊断和早期干预有望早期发现高风险人群，以期减少慢阻肺患病率及急性加重可能。现有慢阻肺前期的干预措施是否带来临床获益，目前相关的研究开展有限。新发现的生物标志物、新的肺功能指标以及早期药物干预对于慢阻肺前期的短期及长期的获益存在争议。因此，本文对慢阻肺前期潜在早期识别、预测与干预措施进行综述，使慢阻肺防治阵线前移，进一步减少慢阻肺的致死率和致残率。
1 慢阻肺前期概述
2001年《慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防全球战略》（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）报告提出了慢阻肺的“处于危险”阶段（GOLD 0）。它是由存在危险因素（吸烟、粉尘接触史等）和症状（慢性咳嗽、咳痰等）但没有肺功能异常的情况下跨越慢阻肺的诊断阈值来定义的[2]。这一概念在2002年被剔除，Vestbo等[3-4]研究表明GOLD 0级进展为慢阻肺的风险没有显著增加。然而随着对慢阻肺发病机制的进一步研究，人们越来越意识到早期识别高风险人群、及早制定个体化干预措施的重要性。Martinez等[5]提出，慢阻肺患者群体不仅仅局限于中老年，他们将年轻的吸烟者（年龄<50岁且有≥10包年吸烟史的人群）合并以下1种或多种情况［使用支气管舒张剂后FEV1/FVC<正常值下限（lower limit of normal，LLN），符合胸部CT异常（视觉肺气肿、空气潴留或支气管增厚分级轻度或更重），FEV1下降加速（≥60 mL/年）］定义为慢阻肺前期人群。而Celli等[6]再次建议引入慢阻肺前期这一概念，用于定义FEV1/FVC>0.70即未达到固定气流受限诊断阈值的人群。这部分人群有慢性咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状，影像学可检测到的结构异常（肺气肿、气道增厚），并且肺功能检查可检测到的功能异常，如DLCO<80%预计值，FEV1下降>40 mL/年以及保留比率肺功能减损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）。2023 GOLD指出慢阻肺前期是一类高度异质性的人群，随着时间的推移，可能发展或不发展为持续性气流受限（慢阻肺）[1]，使慢阻肺前期成为目前慢阻肺研究领域的热点。
1.1 持续性呼吸道症状
近年来许多研究都报道了有慢性呼吸道症状的无气流受限人群与慢阻肺患者的关系。在一项包括6000多名中老年人的瑞典的队列研究中，慢阻肺的10年累积发病率为13.5%[7]。整个队列研究中，每一种症状都与慢阻肺发病风险增加有关，其中咳嗽和咳痰与女性慢阻肺发病显著相关，而呼吸困难和喘息与男性慢阻肺发病显著相关[7]。Kalhan等[8]在青壮年冠状动脉发展研究数据库中找到2749位具有任何慢性呼吸道症状的受试者，例如咳嗽、咳痰、喘息、气促等，发现其均与FEV1的快速下降（2.71 mL/年）、FVC的快速下降（2.18 mL/年）显著相关；慢性咳嗽症状与第25年CT扫描中视觉评估的肺气肿的发生显著相关。并且，欧洲共同体呼吸健康调查（European Community Respiratory Health Survey，ECRS）的横断面研究包括16个国家18000名20～44岁的成年人，在随访结束时确认存在慢性咳嗽和咳痰的受试者其慢阻肺发病率是从未报告过这些症状的受试者的4倍，该队列的纵向随访确定了慢性咳嗽和咳痰为慢阻肺发病的独立危险因素[9-10]。Guerra等[11]对美国西南部1400多名21～80岁的参与者进行了调查。在50岁以上的成年人中，经过24年以上的随访，42%的慢性支气管炎患者发生了气流阻塞，而23%的非慢性支气管炎患者发生了气流阻塞。总之，以上研究为慢性呼吸道症状与后续气流受限提供了令人信服的证据，慢性咳嗽咳痰作为慢阻肺发病强关联的危险因素得到了反复证实，然而呼吸道症状也可存在于多种疾病发生发展过程中，例如心脏病和肥胖等合并症，在一些研究中慢阻肺发病在有或无呼吸困难的人群中无显著差异[9-10]。迄今为止，大多数研究尚未完全解决合并症等因素对呼吸道症状与慢阻肺发展之间关系的贡献和潜在的混杂效应，对于如呼吸困难、急性呼吸窘迫等呼吸道症状与慢阻肺进展的关联强度仍需要进一步探索。
1.2 影像学异常
人群中存在相当一部分肺部影像学异常的肺通气功能正常的群体，这部分人群进展为慢阻肺的风险大大提高。COPDGene队列研究纳入无气流受限吸烟者合并肺部CT提示肺部结构破坏（肺气肿、气道壁增厚、空气陷闭）作为可能进展为慢阻肺的患者群体，随访10年后发现这类人群伴有明显死亡风险及肺功能进展恶化，患慢阻肺比例达到82%[12]。Galbán等[13]利用参数反应映射（parametric response mapping，PRM）技术分析了194名受试者的数据，研究了功能性小气道疾病（functional small airways disease，fSAD）和肺气肿之间的关系，发现在肺气肿小于10%时，肺实质中小气道病变可达10%～30%，证明了功能性小气道疾先于肺气肿的发展。除此之外，多个研究提出小气道病变作为慢阻肺早期病理生理改变，甚至早于肺气肿[14-15]。然而，少数小样本量队列研究显示肺通气功能正常出现肺气肿的受试者并没有更易进展为慢阻肺[16]，且肺功能下降速率并没有更快[17-18]。综上所述，CT检测到肺部异常可能有助于识别疾病进展为慢阻肺风险增加的患者。但CT异常尤其是准确阈值的敏感性和特异性尚未得到很好的定义，CT采集方案以及视觉评估和定量方法的变化也可能导致研究结果的异质性。总之，CT对于慢阻肺前期早期筛查存在较大的价值。
1.3 肺功能异常
Petersen等[19]的一项前瞻性研究发现基线无阻塞的低FEV1合并18个月内FEV1丢失大于40 mL/年定义的“快速”下降，与基线肺功能无快速下降的高FEV1者相比，在观察期间发生慢阻肺的风险增加36倍。Wan等[20]在COPDGene队列研究中纳入2008年至2011年45岁至80岁人群，并随访5年，将肺功能FEV1/FVC>70.70且FEV1%预计值<0.80的人群称为PRISm。该研究发现，基线有PRISm的受试者中，22.2%转变为正常肺功能，而在第5年访视时，25.1%进展到GOLD 1～4期。该研究证实了PRISm可进展为符合经典GOLD诊断标准的 COPD。另一项研究也佐证了该结论，在一项基于鹿特丹人群的研究中，15.7%的PRISm受试者转变为正常肺量值，而49.4%的PRISm受试者出现气流阻塞[21]。DLCO可作为识别慢阻肺风险增加个体的单独测量观察指标。在一项针对美国纽约肺功能正常的吸烟者人群研究中，对45个月以上的主动吸烟者进行随访，发现在肺功能正常且DLCO正常的人群中，3%发展为GOLD定义的慢阻肺，而在肺功能正常且DLCO低的人群中，其发生率为22%[22]。除FEV1/FVC及以上研究外，近年来例如用力呼吸流速（forced expiratory flow，FEF）、支气管舒张剂后用力肺活量（post-bronchodilator responsiveness in change of forced vital capacity，BDRFVC）、流量-容积曲线图、时间-容积曲线图、强迫振动技术（forced oscillation technique，FOT）和多次呼吸氮冲洗法（multiple breath nitrogen washout，MBNW）也逐渐进入人们的视野，可能为慢阻肺前期的早期筛查提供新方向[23-25]。
2 生物学标志物
慢阻肺的原型蛋白生物标志物为α-1抗胰蛋白酶，然而这种生物标志物只占慢阻肺人群的1%～5%[26]。在疾病的发生发展、急性加重、死亡中存在大量已知的生物学标志物，对既往标志物的研究及新的标志物的探索有望延缓慢阻肺的进程。可溶性晚期糖基化受体（soluble receptor for advanced glycation，sRAGE）是体内氨基酸、脂肪以及多糖代谢的产物之一，RAGE在肺泡形态发生和肺稳态中具有重要作用，在成人肺中过表达会导致肺气肿。在ECLIPSE多中心纵向观察研究中，纳入了1847例GOLD≥2级的慢阻肺患者，298例吸烟对照，204例不吸烟对照。该研究得出sRAGE水平与慢阻肺及慢阻肺严重程度显著负相关，与吸烟无关［慢阻肺患者为（1351.1±627.3）pg/mL；吸烟对照组为（1736.6±675.1）pg/mL；非吸烟对照组为（1797.3±639.7）pg/mL］，sRAGE水平与肺气肿严重程度及较低的DLCO呈负相关［重度肺气肿患者为（1136.3±523.2）pg/mL，轻度肺气肿患者为（1485.6±650.5）pg/mL］[27]。Zemans等[28]在COPDGene队列研究中纳入了1465例，在ECLIPSE队列研究中纳入了2746例具有完整血浆生物学标志物患者，通过构建预测模型得到纤维蛋白原、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）、sRAGE、Clara细胞分泌蛋白（club cell secretory protein，CC16）独立与FEV1下降、肺气肿进展有关，多个生物标志物比单个生物标志物具有更强的预测能力。目前，多生物学标志物联合预测慢阻肺进展及加重的作用已经得到了广泛认可[28-30]，生物学标志物的基线水平及动态改变能否用于慢阻肺前期风险预测仍需要进一步研究。
3 预测模型
3.1 影像学预测
Ostridge等[31]通过对健康吸烟者、健康非吸烟者、慢阻肺患者进行PRM和疾病概率预测（disease probability measure，DPM），发现慢阻肺患者中肺气肿形成和空气陷闭显著高于健康吸烟者及健康非吸烟者，同时小气道病变可作为外周阻力独立的关联因素。在COPDGene中使用PRM，在高危人群和既往吸烟者中发现了广泛的PRM小气道异常（PRMSAD），并与随后的FEV1过度下降有关[32]。一项荷兰及比利时肺癌筛查试验研究发现，上叶为主型肺气肿的参与者在随访时的肺功能损失也大于下叶肺气肿分布的参与者，与肺气肿的总范围无关[33]。同时，该研究提出气道壁厚度的标准化测量（10-mm lumen perimeter，Pi10）也是与气流阻塞的发展显著相关[34]。McDonough等[14]研究发现较大的Pi10与较快的FEV1下降和新发慢阻肺显著相关。Young等[35]通过对基线和5年时捕获的CT图像使用机器学习对COPDGene队列数据进行单独分析，发现了两种疾病进展的轨迹，一种是70.4%的受试者在出现较大的节段性气道异常之前出现了小气道异常和肺气肿，而另一种29.6%的队列中大气道异常首先出现。这一定程度上解释了为什么气道壁增厚、黏蛋白过度产生和慢性支气管炎的症状似乎与慢阻肺的发展有关。
3.2 慢阻肺风险计算器
在长期的流行病学研究中，慢性气流受限（chronic airflow limitation，CAL）常被用作慢阻肺发病率的替代指标[35-37]。Divo等[38]通过LSC队列研究对2001年至2015年期间基线肺活量正常的677名吸烟者构建预测模型，应用COPDGene队列研究进行验证，在FEV1/FVC为0.70～0.75的人群中采用表格评估CAL概率，评分项为吸烟史≥30包年、体重指数（body mass index，BMI）≤25 kg/m2和慢性支气管炎三项，通过慢性气流受限风险公式进行计算：1/（1+1/eY），Y=–3.6949+2.7294×（FEV1/FVC在0.70～0.75之间，Yes=1，No=0）+1.2189×（累积吸烟史≥30包年，Yes=1，No=0）+0.8762×（BMI≤25 kg/m2，Yes=1，No=0）+0.6275×（慢性支气管炎病史，Yes=1，No=0）。当FEV1/FVC在0.70～0.75之间，合并累积吸烟史≥30包年、BMI≤25 kg/m2和慢性支气管炎病史时，发生CAL的概率达到85%[38]。上述计算公式可以简单预测慢阻肺前期进展为慢阻肺的风险，从而提前采取例如戒烟、控制气道炎症等相关干预措施，有希望延缓甚至逆转慢阻肺进程，从而降低疾病发病率。
3.3 肺功能新指标
传统的肺功能指标在影像学上遗漏了一些具有呼吸道症状或结构性肺部疾病的受试者。Bhatt等[23]分析了8 307名参加COPDGene研究的参与者的肺功能数据，使用Levenberg-Marquaurdt算法拟合体积-时间曲线（参数D描述了体积增长的速率）和流量体积曲线（转折点和转折距离）推导出气流阻塞的度量指标，并使用回归分析检验了这些参数与肺部疾病、呼吸系统发病率和病死率的CT测量值之间的关系。结果发现FEV1/FVC和FEV1%预计值与参数D有显著相关性，参数D和转折点与气流受限、疾病的进展、呼吸道症状、肺气肿显著相关，并且在合并呼吸道症状但无气流受限人群及轻度慢阻肺患者中敏感性优于传统FEV1/FVC[23]。这对慢阻肺前期早期筛查起到了重要的帮助。
4 干预措施
4.1 生活习惯
吸烟是公认的独立慢阻肺危险因素，先前的队列研究也提到了无气流受限的吸烟人群进展为慢阻肺患者的风险显著增高[39]。值得注意的是，全世界约有1/3的慢阻肺患者从不吸烟[40]。除此之外，环境暴露因素也应该引起重视。例如，电子香烟暴露的早期研究表明其导致肺功能和结构的改变[41-42]。同样，职业暴露和空气污染也与呼吸系统疾病有关[43-44]。戒烟仍然是唯一明确已知的阻止慢阻肺进展的干预措施，对于二手烟暴露、职业暴露、环境污染等也应该采取预防措施，从而达到一级预防慢阻肺进展的目的。
4.2 合并症干预
Higbee等[45]通过UKBiobank队列分析，得出PRISm与哮喘、呼吸困难、肥胖、糖尿病、心血管合并症等密切相关。该队列研究中，50%（987/1 973）可恢复到正常肺功能，12%（241/1 973）进展为CAL。在另一项针对亚洲人大样本量的研究中，PRISm进展为气流受限的比例更高（风险比=2.48）[46]。针对危险因素和全因死亡率，一项横断面研究纳入了来自KNHANES（2007—2015）年龄≥50岁的17 515名参与者，根据肺功能测定将参与者分为3组：PRISm（FEV1/FVC≥0.7和FEV1<80%），慢阻肺组（FEV1/FVC≤0.7）和正常组。采用多因素Logistic回归分析评估PRISm组与正常组的合并症风险，PRISm组的合并症数量显著高于其他组。调整危险因素后，高血压、糖尿病、肥胖、缺血性心脏病、慢性肾脏病、甲状腺疾病与PRISm相关[47]。重视慢阻肺前期的干预有助于降低因肺功能受损带来包括心血管疾病、慢性代谢性疾病等相关合并症风险，包括进展为持续性气流受限的可能，这无疑对公共卫生事业具有重大意义。
4.3 药物治疗
一项在中国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分配841位符合GOLD 1级（轻度）和2级（中度）的慢阻肺患者分别接受每天1次吸入18 μg噻托溴铵（419例患者）或者吸入匹配安慰剂（422例患者）治疗，随访在1个月及随后每3个月进行，每次随访时采集症状评分、体检、不良事件、用药、急性加重信息、吸烟状态等数据，随访总时长24个月[48]。结果发现接受噻托溴铵治疗的患者的FEV1高于接受安慰剂治疗的患者；使用支气管舒张剂前FEV1年平均下降无明显改善［噻托溴铵组下降（38±6）mL/年，安慰剂组下降（53±6）mL/年］；相较之下，噻托溴铵组使用支气管舒张剂后FEV1年下降幅度明显小于安慰剂组［（29±5）mL/年比（51±6）mL/年］[48]。Han等[49]于2017年组织开展RETHINC研究，纳入肺通气功能正常出现慢性呼吸道症状的受试者1∶1接受吸入双支气管舒张剂茚达特罗/格隆溴铵或安慰剂治疗12周，结果显示双长效支气管舒张剂治疗对目前或曾经吸烟且有明显呼吸道症状的患者并不能减轻其呼吸道症状。Thamrin等[50]纳入出现小气道病变的无气流受限人群和GOLD 1级慢阻肺患者，1∶1随机安排吸入双支扩剂治疗或安慰剂治疗12个月，结果显示双支气管舒张剂治疗相比于安慰剂未能显著改善肺通气功能。目前针对慢阻肺前期的药物临床研究很少，在轻度慢阻肺及早期慢阻肺的经验下，后续两项双支气管扩张剂的阴性结果虽然令人沮丧，但是仍然为早期干预慢阻肺的研究提供了很好的经验，慢阻肺前期作为一个可能的疾病发展前状态，干预及随访的时间可能需要更长。除此之外，针对早期慢阻肺和轻度慢阻肺的药物治疗可以对慢阻肺前期药物干预方向提供借鉴意义。Pauwels等[51]选取30～65岁受试者（平均年龄52岁，平均FEV1占预计值77%）评估了吸入布地奈德在目前吸烟的慢阻肺患者中的作用，其中包括Martinez等[5]定义的慢阻肺前期受试者。该研究表明，吸入布地奈德与FEV1小剂量短期改善有关，但无法影响长期FEV1的下降[51]。罗氟司特是一种强效、选择性的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，作用于与慢阻肺相关的系统性炎症，多项临床试验报道罗氟司特较安慰剂在慢阻肺患者FEV1和急性加重方面获益[52-53]，然而到目前为止在慢阻肺前期人群中尚无相关临床试验。一项为期12个月的HIACE研究探讨了大剂量N-乙酰半胱氨酸（600 mg，2次/d）在中国慢阻肺患者中的作用[54]。结果发现与安慰剂相比，N-乙酰半胱氨酸显著改善了25%～75%的FEF和强迫振荡参数[55]。一项关于N-乙酰半胱氨酸的现有证据的荟萃分析显示，N-乙酰半胱氨酸在减少慢阻肺急性加重方面是有效的，但在没有肺功能确切诊断慢阻肺的慢性支气管炎患者中获益更大[54]。由于慢性支气管炎往往先于肺功能诊断慢阻肺的发展，因此这为慢阻肺前期人群提供了预防性治疗的可能。目前针对慢阻肺前期药物治疗的研究仍然较少，Martinez等[56]为设计青年慢阻肺及慢阻肺前期临床试验提供了新思路，更多的药物临床研究有希望减少慢阻肺前期进展为慢阻肺的风险，降低疾病的重症率和病死率，缓解全球经济负担。
5 结语
慢阻肺前期的危害已经得到了普遍的认可，且得到越来越多的重视。对慢阻肺前期人群更全面的定义，对慢阻肺前期人群早期识别（如临床呼吸道症状、肺功能新参数、影像学异常表现等），对该人群进行例如生活习惯改善、并发症管理、早期药物干预，对于逆转疾病进程、降低慢阻肺发病率、减轻社会负担具有重要社会意义。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）前期指无传统肺通气功能受限［吸入支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.70］[1]，但有下列1种或几种情况：（1）使用现代影像学技术如计算机断层扫描（computed tomography，CT）检测到的肺组织结构异常，特别是慢性支气管炎、气道异常和肺气肿；（2）FEV1和肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）下降；（3）有咳嗽、咳痰、慢性喘息等临床呼吸道症状的人群。一些医学学科采用了"疾病前"状态的概念（例如糖尿病前期、高血压前期、癌症前期或子痫前期）描述高风险人群状态，意味着并不是所有疾病前期人群都会进展到疾病状态。因此，疾病前期人群作为一类危险的人群，需要更密切的随访和风险管理。慢阻肺诊断金标准（即FEV1/FVC<0.70）无法满足慢阻肺患者早期筛查、早期干预的要求，而针对慢阻肺前期开展早期诊断和早期干预有望早期发现高风险人群，以期减少慢阻肺患病率及急性加重可能。现有慢阻肺前期的干预措施是否带来临床获益，目前相关的研究开展有限。新发现的生物标志物、新的肺功能指标以及早期药物干预对于慢阻肺前期的短期及长期的获益存在争议。因此，本文对慢阻肺前期潜在早期识别、预测与干预措施进行综述，使慢阻肺防治阵线前移，进一步减少慢阻肺的致死率和致残率。
1 慢阻肺前期概述
2001年《慢性阻塞性肺疾病诊断、管理和预防全球战略》（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）报告提出了慢阻肺的“处于危险”阶段（GOLD 0）。它是由存在危险因素（吸烟、粉尘接触史等）和症状（慢性咳嗽、咳痰等）但没有肺功能异常的情况下跨越慢阻肺的诊断阈值来定义的[2]。这一概念在2002年被剔除，Vestbo等[3-4]研究表明GOLD 0级进展为慢阻肺的风险没有显著增加。然而随着对慢阻肺发病机制的进一步研究，人们越来越意识到早期识别高风险人群、及早制定个体化干预措施的重要性。Martinez等[5]提出，慢阻肺患者群体不仅仅局限于中老年，他们将年轻的吸烟者（年龄<50岁且有≥10包年吸烟史的人群）合并以下1种或多种情况［使用支气管舒张剂后FEV1/FVC<正常值下限（lower limit of normal，LLN），符合胸部CT异常（视觉肺气肿、空气潴留或支气管增厚分级轻度或更重），FEV1下降加速（≥60 mL/年）］定义为慢阻肺前期人群。而Celli等[6]再次建议引入慢阻肺前期这一概念，用于定义FEV1/FVC>0.70即未达到固定气流受限诊断阈值的人群。这部分人群有慢性咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状，影像学可检测到的结构异常（肺气肿、气道增厚），并且肺功能检查可检测到的功能异常，如DLCO<80%预计值，FEV1下降>40 mL/年以及保留比率肺功能减损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）。2023 GOLD指出慢阻肺前期是一类高度异质性的人群，随着时间的推移，可能发展或不发展为持续性气流受限（慢阻肺）[1]，使慢阻肺前期成为目前慢阻肺研究领域的热点。
1.1 持续性呼吸道症状
近年来许多研究都报道了有慢性呼吸道症状的无气流受限人群与慢阻肺患者的关系。在一项包括6000多名中老年人的瑞典的队列研究中，慢阻肺的10年累积发病率为13.5%[7]。整个队列研究中，每一种症状都与慢阻肺发病风险增加有关，其中咳嗽和咳痰与女性慢阻肺发病显著相关，而呼吸困难和喘息与男性慢阻肺发病显著相关[7]。Kalhan等[8]在青壮年冠状动脉发展研究数据库中找到2749位具有任何慢性呼吸道症状的受试者，例如咳嗽、咳痰、喘息、气促等，发现其均与FEV1的快速下降（2.71 mL/年）、FVC的快速下降（2.18 mL/年）显著相关；慢性咳嗽症状与第25年CT扫描中视觉评估的肺气肿的发生显著相关。并且，欧洲共同体呼吸健康调查（European Community Respiratory Health Survey，ECRS）的横断面研究包括16个国家18000名20～44岁的成年人，在随访结束时确认存在慢性咳嗽和咳痰的受试者其慢阻肺发病率是从未报告过这些症状的受试者的4倍，该队列的纵向随访确定了慢性咳嗽和咳痰为慢阻肺发病的独立危险因素[9-10]。Guerra等[11]对美国西南部1400多名21～80岁的参与者进行了调查。在50岁以上的成年人中，经过24年以上的随访，42%的慢性支气管炎患者发生了气流阻塞，而23%的非慢性支气管炎患者发生了气流阻塞。总之，以上研究为慢性呼吸道症状与后续气流受限提供了令人信服的证据，慢性咳嗽咳痰作为慢阻肺发病强关联的危险因素得到了反复证实，然而呼吸道症状也可存在于多种疾病发生发展过程中，例如心脏病和肥胖等合并症，在一些研究中慢阻肺发病在有或无呼吸困难的人群中无显著差异[9-10]。迄今为止，大多数研究尚未完全解决合并症等因素对呼吸道症状与慢阻肺发展之间关系的贡献和潜在的混杂效应，对于如呼吸困难、急性呼吸窘迫等呼吸道症状与慢阻肺进展的关联强度仍需要进一步探索。
1.2 影像学异常
人群中存在相当一部分肺部影像学异常的肺通气功能正常的群体，这部分人群进展为慢阻肺的风险大大提高。COPDGene队列研究纳入无气流受限吸烟者合并肺部CT提示肺部结构破坏（肺气肿、气道壁增厚、空气陷闭）作为可能进展为慢阻肺的患者群体，随访10年后发现这类人群伴有明显死亡风险及肺功能进展恶化，患慢阻肺比例达到82%[12]。Galbán等[13]利用参数反应映射（parametric response mapping，PRM）技术分析了194名受试者的数据，研究了功能性小气道疾病（functional small airways disease，fSAD）和肺气肿之间的关系，发现在肺气肿小于10%时，肺实质中小气道病变可达10%～30%，证明了功能性小气道疾先于肺气肿的发展。除此之外，多个研究提出小气道病变作为慢阻肺早期病理生理改变，甚至早于肺气肿[14-15]。然而，少数小样本量队列研究显示肺通气功能正常出现肺气肿的受试者并没有更易进展为慢阻肺[16]，且肺功能下降速率并没有更快[17-18]。综上所述，CT检测到肺部异常可能有助于识别疾病进展为慢阻肺风险增加的患者。但CT异常尤其是准确阈值的敏感性和特异性尚未得到很好的定义，CT采集方案以及视觉评估和定量方法的变化也可能导致研究结果的异质性。总之，CT对于慢阻肺前期早期筛查存在较大的价值。
1.3 肺功能异常
Petersen等[19]的一项前瞻性研究发现基线无阻塞的低FEV1合并18个月内FEV1丢失大于40 mL/年定义的“快速”下降，与基线肺功能无快速下降的高FEV1者相比，在观察期间发生慢阻肺的风险增加36倍。Wan等[20]在COPDGene队列研究中纳入2008年至2011年45岁至80岁人群，并随访5年，将肺功能FEV1/FVC>70.70且FEV1%预计值<0.80的人群称为PRISm。该研究发现，基线有PRISm的受试者中，22.2%转变为正常肺功能，而在第5年访视时，25.1%进展到GOLD 1～4期。该研究证实了PRISm可进展为符合经典GOLD诊断标准的 COPD。另一项研究也佐证了该结论，在一项基于鹿特丹人群的研究中，15.7%的PRISm受试者转变为正常肺量值，而49.4%的PRISm受试者出现气流阻塞[21]。DLCO可作为识别慢阻肺风险增加个体的单独测量观察指标。在一项针对美国纽约肺功能正常的吸烟者人群研究中，对45个月以上的主动吸烟者进行随访，发现在肺功能正常且DLCO正常的人群中，3%发展为GOLD定义的慢阻肺，而在肺功能正常且DLCO低的人群中，其发生率为22%[22]。除FEV1/FVC及以上研究外，近年来例如用力呼吸流速（forced expiratory flow，FEF）、支气管舒张剂后用力肺活量（post-bronchodilator responsiveness in change of forced vital capacity，BDRFVC）、流量-容积曲线图、时间-容积曲线图、强迫振动技术（forced oscillation technique，FOT）和多次呼吸氮冲洗法（multiple breath nitrogen washout，MBNW）也逐渐进入人们的视野，可能为慢阻肺前期的早期筛查提供新方向[23-25]。
2 生物学标志物
慢阻肺的原型蛋白生物标志物为α-1抗胰蛋白酶，然而这种生物标志物只占慢阻肺人群的1%～5%[26]。在疾病的发生发展、急性加重、死亡中存在大量已知的生物学标志物，对既往标志物的研究及新的标志物的探索有望延缓慢阻肺的进程。可溶性晚期糖基化受体（soluble receptor for advanced glycation，sRAGE）是体内氨基酸、脂肪以及多糖代谢的产物之一，RAGE在肺泡形态发生和肺稳态中具有重要作用，在成人肺中过表达会导致肺气肿。在ECLIPSE多中心纵向观察研究中，纳入了1847例GOLD≥2级的慢阻肺患者，298例吸烟对照，204例不吸烟对照。该研究得出sRAGE水平与慢阻肺及慢阻肺严重程度显著负相关，与吸烟无关［慢阻肺患者为（1351.1±627.3）pg/mL；吸烟对照组为（1736.6±675.1）pg/mL；非吸烟对照组为（1797.3±639.7）pg/mL］，sRAGE水平与肺气肿严重程度及较低的DLCO呈负相关［重度肺气肿患者为（1136.3±523.2）pg/mL，轻度肺气肿患者为（1485.6±650.5）pg/mL］[27]。Zemans等[28]在COPDGene队列研究中纳入了1465例，在ECLIPSE队列研究中纳入了2746例具有完整血浆生物学标志物患者，通过构建预测模型得到纤维蛋白原、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、表面活性蛋白D（surfactant protein D，SP-D）、sRAGE、Clara细胞分泌蛋白（club cell secretory protein，CC16）独立与FEV1下降、肺气肿进展有关，多个生物标志物比单个生物标志物具有更强的预测能力。目前，多生物学标志物联合预测慢阻肺进展及加重的作用已经得到了广泛认可[28-30]，生物学标志物的基线水平及动态改变能否用于慢阻肺前期风险预测仍需要进一步研究。
3 预测模型
3.1 影像学预测
Ostridge等[31]通过对健康吸烟者、健康非吸烟者、慢阻肺患者进行PRM和疾病概率预测（disease probability measure，DPM），发现慢阻肺患者中肺气肿形成和空气陷闭显著高于健康吸烟者及健康非吸烟者，同时小气道病变可作为外周阻力独立的关联因素。在COPDGene中使用PRM，在高危人群和既往吸烟者中发现了广泛的PRM小气道异常（PRMSAD），并与随后的FEV1过度下降有关[32]。一项荷兰及比利时肺癌筛查试验研究发现，上叶为主型肺气肿的参与者在随访时的肺功能损失也大于下叶肺气肿分布的参与者，与肺气肿的总范围无关[33]。同时，该研究提出气道壁厚度的标准化测量（10-mm lumen perimeter，Pi10）也是与气流阻塞的发展显著相关[34]。McDonough等[14]研究发现较大的Pi10与较快的FEV1下降和新发慢阻肺显著相关。Young等[35]通过对基线和5年时捕获的CT图像使用机器学习对COPDGene队列数据进行单独分析，发现了两种疾病进展的轨迹，一种是70.4%的受试者在出现较大的节段性气道异常之前出现了小气道异常和肺气肿，而另一种29.6%的队列中大气道异常首先出现。这一定程度上解释了为什么气道壁增厚、黏蛋白过度产生和慢性支气管炎的症状似乎与慢阻肺的发展有关。
3.2 慢阻肺风险计算器
在长期的流行病学研究中，慢性气流受限（chronic airflow limitation，CAL）常被用作慢阻肺发病率的替代指标[35-37]。Divo等[38]通过LSC队列研究对2001年至2015年期间基线肺活量正常的677名吸烟者构建预测模型，应用COPDGene队列研究进行验证，在FEV1/FVC为0.70～0.75的人群中采用表格评估CAL概率，评分项为吸烟史≥30包年、体重指数（body mass index，BMI）≤25 kg/m2和慢性支气管炎三项，通过慢性气流受限风险公式进行计算：1/（1+1/eY），Y=–3.6949+2.7294×（FEV1/FVC在0.70～0.75之间，Yes=1，No=0）+1.2189×（累积吸烟史≥30包年，Yes=1，No=0）+0.8762×（BMI≤25 kg/m2，Yes=1，No=0）+0.6275×（慢性支气管炎病史，Yes=1，No=0）。当FEV1/FVC在0.70～0.75之间，合并累积吸烟史≥30包年、BMI≤25 kg/m2和慢性支气管炎病史时，发生CAL的概率达到85%[38]。上述计算公式可以简单预测慢阻肺前期进展为慢阻肺的风险，从而提前采取例如戒烟、控制气道炎症等相关干预措施，有希望延缓甚至逆转慢阻肺进程，从而降低疾病发病率。
3.3 肺功能新指标
传统的肺功能指标在影像学上遗漏了一些具有呼吸道症状或结构性肺部疾病的受试者。Bhatt等[23]分析了8 307名参加COPDGene研究的参与者的肺功能数据，使用Levenberg-Marquaurdt算法拟合体积-时间曲线（参数D描述了体积增长的速率）和流量体积曲线（转折点和转折距离）推导出气流阻塞的度量指标，并使用回归分析检验了这些参数与肺部疾病、呼吸系统发病率和病死率的CT测量值之间的关系。结果发现FEV1/FVC和FEV1%预计值与参数D有显著相关性，参数D和转折点与气流受限、疾病的进展、呼吸道症状、肺气肿显著相关，并且在合并呼吸道症状但无气流受限人群及轻度慢阻肺患者中敏感性优于传统FEV1/FVC[23]。这对慢阻肺前期早期筛查起到了重要的帮助。
4 干预措施
4.1 生活习惯
吸烟是公认的独立慢阻肺危险因素，先前的队列研究也提到了无气流受限的吸烟人群进展为慢阻肺患者的风险显著增高[39]。值得注意的是，全世界约有1/3的慢阻肺患者从不吸烟[40]。除此之外，环境暴露因素也应该引起重视。例如，电子香烟暴露的早期研究表明其导致肺功能和结构的改变[41-42]。同样，职业暴露和空气污染也与呼吸系统疾病有关[43-44]。戒烟仍然是唯一明确已知的阻止慢阻肺进展的干预措施，对于二手烟暴露、职业暴露、环境污染等也应该采取预防措施，从而达到一级预防慢阻肺进展的目的。
4.2 合并症干预
Higbee等[45]通过UKBiobank队列分析，得出PRISm与哮喘、呼吸困难、肥胖、糖尿病、心血管合并症等密切相关。该队列研究中，50%（987/1 973）可恢复到正常肺功能，12%（241/1 973）进展为CAL。在另一项针对亚洲人大样本量的研究中，PRISm进展为气流受限的比例更高（风险比=2.48）[46]。针对危险因素和全因死亡率，一项横断面研究纳入了来自KNHANES（2007—2015）年龄≥50岁的17 515名参与者，根据肺功能测定将参与者分为3组：PRISm（FEV1/FVC≥0.7和FEV1<80%），慢阻肺组（FEV1/FVC≤0.7）和正常组。采用多因素Logistic回归分析评估PRISm组与正常组的合并症风险，PRISm组的合并症数量显著高于其他组。调整危险因素后，高血压、糖尿病、肥胖、缺血性心脏病、慢性肾脏病、甲状腺疾病与PRISm相关[47]。重视慢阻肺前期的干预有助于降低因肺功能受损带来包括心血管疾病、慢性代谢性疾病等相关合并症风险，包括进展为持续性气流受限的可能，这无疑对公共卫生事业具有重大意义。
4.3 药物治疗
一项在中国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分配841位符合GOLD 1级（轻度）和2级（中度）的慢阻肺患者分别接受每天1次吸入18 μg噻托溴铵（419例患者）或者吸入匹配安慰剂（422例患者）治疗，随访在1个月及随后每3个月进行，每次随访时采集症状评分、体检、不良事件、用药、急性加重信息、吸烟状态等数据，随访总时长24个月[48]。结果发现接受噻托溴铵治疗的患者的FEV1高于接受安慰剂治疗的患者；使用支气管舒张剂前FEV1年平均下降无明显改善［噻托溴铵组下降（38±6）mL/年，安慰剂组下降（53±6）mL/年］；相较之下，噻托溴铵组使用支气管舒张剂后FEV1年下降幅度明显小于安慰剂组［（29±5）mL/年比（51±6）mL/年］[48]。Han等[49]于2017年组织开展RETHINC研究，纳入肺通气功能正常出现慢性呼吸道症状的受试者1∶1接受吸入双支气管舒张剂茚达特罗/格隆溴铵或安慰剂治疗12周，结果显示双长效支气管舒张剂治疗对目前或曾经吸烟且有明显呼吸道症状的患者并不能减轻其呼吸道症状。Thamrin等[50]纳入出现小气道病变的无气流受限人群和GOLD 1级慢阻肺患者，1∶1随机安排吸入双支扩剂治疗或安慰剂治疗12个月，结果显示双支气管舒张剂治疗相比于安慰剂未能显著改善肺通气功能。目前针对慢阻肺前期的药物临床研究很少，在轻度慢阻肺及早期慢阻肺的经验下，后续两项双支气管扩张剂的阴性结果虽然令人沮丧，但是仍然为早期干预慢阻肺的研究提供了很好的经验，慢阻肺前期作为一个可能的疾病发展前状态，干预及随访的时间可能需要更长。除此之外，针对早期慢阻肺和轻度慢阻肺的药物治疗可以对慢阻肺前期药物干预方向提供借鉴意义。Pauwels等[51]选取30～65岁受试者（平均年龄52岁，平均FEV1占预计值77%）评估了吸入布地奈德在目前吸烟的慢阻肺患者中的作用，其中包括Martinez等[5]定义的慢阻肺前期受试者。该研究表明，吸入布地奈德与FEV1小剂量短期改善有关，但无法影响长期FEV1的下降[51]。罗氟司特是一种强效、选择性的磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，作用于与慢阻肺相关的系统性炎症，多项临床试验报道罗氟司特较安慰剂在慢阻肺患者FEV1和急性加重方面获益[52-53]，然而到目前为止在慢阻肺前期人群中尚无相关临床试验。一项为期12个月的HIACE研究探讨了大剂量N-乙酰半胱氨酸（600 mg，2次/d）在中国慢阻肺患者中的作用[54]。结果发现与安慰剂相比，N-乙酰半胱氨酸显著改善了25%～75%的FEF和强迫振荡参数[55]。一项关于N-乙酰半胱氨酸的现有证据的荟萃分析显示，N-乙酰半胱氨酸在减少慢阻肺急性加重方面是有效的，但在没有肺功能确切诊断慢阻肺的慢性支气管炎患者中获益更大[54]。由于慢性支气管炎往往先于肺功能诊断慢阻肺的发展，因此这为慢阻肺前期人群提供了预防性治疗的可能。目前针对慢阻肺前期药物治疗的研究仍然较少，Martinez等[56]为设计青年慢阻肺及慢阻肺前期临床试验提供了新思路，更多的药物临床研究有希望减少慢阻肺前期进展为慢阻肺的风险，降低疾病的重症率和病死率，缓解全球经济负担。
5 结语
慢阻肺前期的危害已经得到了普遍的认可，且得到越来越多的重视。对慢阻肺前期人群更全面的定义，对慢阻肺前期人群早期识别（如临床呼吸道症状、肺功能新参数、影像学异常表现等），对该人群进行例如生活习惯改善、并发症管理、早期药物干预，对于逆转疾病进程、降低慢阻肺发病率、减轻社会负担具有重要社会意义。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。