引用本文： 何权瀛. 对于慢性支气管炎、肺气肿和支气管哮喘三环图的一些困惑. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(8): 533-536. doi: 10.7507/1671-6205.202407129 复制
长期以来（1995年起）人们一直习惯用三环图（图1）来表示慢性支气管炎、肺气肿与支气管哮喘以及慢阻肺的关系[1]，对此很少有人提出异议。然而近几年笔者发现这个图形有很多令人质疑之处，故不揣冒昧，对此提出以下问题，希望与大家一起讨论。
图1
慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、慢阻肺的关系（Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov;152（5 Pt 2）:S77-121）
1 支气管哮喘进入气流受限不可逆阶段还是哮喘吗？
通常认为气流受限具有可逆性是哮喘有别于慢阻肺的重要特征。众所周知，支气管哮喘的三种主要病理改变分别为气道炎症、平滑肌功能障碍和气道重塑。所谓气道重塑主要为气道上皮纤维化、平滑肌增生、血管新生、黏液腺肥大、黏液高分泌和气道水肿。其中黏液高分泌、气道水肿尚属可逆成分，然而上皮纤维化、平滑肌增生、血管新生以及黏液腺肥大则属于不可逆成分，即一旦发生气道重塑，其气流受限就会变为不可逆[2]。那么哮喘患者一旦其气流受限由可逆转变为不可逆阶段，那它还属于支气管哮喘吗？有学者认为哮喘患者即使由于气道重塑，气流受限由可逆变为不可逆，仍旧属于哮喘，只是进入了哮喘的后期。但是也有学者认为既然其气流受限进入不可逆阶段，那便应当属于慢阻肺。因为慢阻肺的定义和诊断标准之一就是气流受限为不可逆。既然由于气道重塑，哮喘患者的气流受限已进入不可逆阶段，那它与慢阻肺就没有什么不同了。近年来GOLD一直认为哮喘本身也是慢阻肺的发病危险因素之一[3]，所以，哮喘患者一旦出现气流受限不可逆，就应该按照慢阻肺进行治疗，不知你怎么看待这个问题？
2 支气管哮喘与肺气肿不可能发生重叠
从上面那个三环图中可以清楚的看到支气管哮喘与肺气肿可能会发生一定程度的交叉和重叠。多年来，从来无人对此提出疑问。然而我对于这个问题一直持有异议，认为这两者不能发生重叠。理由很简单，尽管引发哮喘的病因多种多样，包括接触多种过敏原、感染病毒，甚至真菌，其发病机理十分复杂，涉及多种炎症细胞和细胞因子，但是有一点是十分肯定和明确的，那就是其病变只局限于各级气道粘膜，后期发生气道重塑会累及气道平滑肌和黏液腺，但是不会累及肺泡。然而肺气肿就不同了，长期大量吸烟，接触生物燃料燃烧后产生的有害颗粒或气体以及大气污染，引发肺气肿的病理改变，主要是上述有害致病因子引起弹性蛋白酶增加，而抗蛋白酶水平下降，即蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，从而造成大量肺泡破裂，融合，进而引发肺气肿和肺大泡。由于大量肺泡破裂，肺泡对于依附于其上的气道牵引力下降，从而使小气道阻塞，气流受限，然而病变只局限于肺泡，而不会引起气道组织破坏。多年来许多学者强调支气管炎型（BB型）气肿型（PP型）患者具有截然不同的特点。当然，临床上也会出现一定数量的患者既有气道炎症又有肺泡破坏，甚至最后发展为慢阻肺，然而，这只能说明在这部分慢阻肺患者身上，慢性气道炎症同时合并了肺气肿，而不能说是肺气肿合并支气管哮喘。最近从文献上看到一幅图（图2）[4]，倒是比较合理地描述了这三者的关系。不知你如何认识这个问题？
图2
慢性支气管炎、哮喘和肺气肿的关系
3 气道炎症细胞类型问题
长期以来人们一直认为慢阻肺与支气管哮喘不同之处在于哮喘是一种以嗜酸性粒细胞升高为主要特征的慢性气道疾病，而慢阻肺则是以淋巴细胞和中性粒细胞增多为主的气道炎症，反映到临床科研工作中，长期以来人们复制哮喘动物模型时绝大多数研究者均把实验动物气道管壁中出现嗜酸性粒细胞增多作为复制模型成功的标志，很少有作者去计算嗜酸性粒细胞与炎症细胞的百分比。后来部分研究者的研究会计算实验动物BALF中嗜酸性粒细胞/炎症细胞总数 的百分比，似乎哮喘和嗜酸性粒细胞炎症成为同义语。对此笔者曾撰文加以讨论[5]。事实上我们很难把这两种疾病的不同之处简单的归结为气道炎症细胞成分的差异。
近年来在研究哮喘临床表型，尤其是炎症细胞表型时，Simpson等[6]澳大利亚学者明确提出按照气道炎症细胞种类划分，哮喘的炎症表型可分为以下4种：① 嗜酸性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞>1.01%）；② 中性粒细胞性哮喘（中性粒细胞>61%）；③ 少细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞<1.01%，中性粒细胞<61%），④ 混合性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞>1.01%，中性粒细胞>61%）。表明糖皮质激素治疗仅对 ① 型和 ④ 型哮喘有效，对 ② 型（中性粒细胞性哮喘）无效。Barnes[7]早在2013年就曾经说明，40%以上的哮喘患者是以中性粒细胞浸润为主，10%~15%的严重哮喘患者对吸入ICS不敏感，甚至产生激素抵抗。Simpson等研究显示，嗜酸性粒胞性哮喘约占40%，中性粒细胞性哮喘约占20%。Chung等[8]研究发现中性粒细胞性哮喘竟然会占到哮喘总数的50%，这些哮喘患者往往病情控制不佳、对激素反应差。国内也有类似的研究，张永明等[9]的研究结果显示哮喘患者气道炎症分布特点是嗜酸性粒细胞性哮喘占46.6%，中性粒细胞性哮喘占21.5%，少细胞性哮喘占4.4%，混合性粒细胞性哮喘占27.5%。尽管上述作者报道的数据不完全一致，但有一点是可以肯定且一致的，即哮喘患者的气道炎症类型绝不全都是嗜酸性粒细胞性哮喘。这表明嗜酸性粒细胞性气道炎症并不能代表全部哮喘，另一方面大量研究资料显示慢阻肺患者中气道炎症细胞中也有相当比例为嗜酸性粒细胞[10]，因此近年来人们开始重视吸入糖皮质激素或全身糖皮质激素对于慢阻肺治疗的适应证和临床意义。所以，上述资料显示气道炎症中的嗜酸性粒细胞增高并不是区分哮喘和慢阻肺的重要证据，或者说不能将嗜酸性粒细胞是否升高作为鉴别上述两种疾病的证据，对此你有什么看法？
4 慢阻肺和哮喘气道炎症的定位问题
近年来有一种说法认为慢阻肺病变主要是在小气道，而哮喘属于大气道疾病。为了进一步讨论这个问题，首先应当明确一下大、小气道的概念或定义。早在上个世纪70—80年代就明确规定吸气状态下，内径<2 mm的气道属于小气道，从解剖学来看应当包括少部分支气管、全部细支气管和呼吸性细支气管，而内径>2 mm的气道，包括气管、各级支气管则属于大气道。所以，从解剖学上划分，两者的界限很明确，不会混淆。临床上也可以通过胸部CT进行测量，做到这一点并不难。但是至今很少有人去分别检测哮喘和慢阻肺患者气道内径的改变。倒是有不少人研究这两种疾病患者的肺功能参数。先前人们曾认为常规肺功能参数包括FEV1、FVC、FEV1/FVC异常，则认为大气道功能异常。如果这些指标正常，只有下述指标降低，包括用力呼气中期、后期流速［MMEF、
和
］，△N2/L，以及用力依赖性肺顺应性改变等，则属于小气道功能异常。然而这种划分有很大的局限性，因为呼气末期流速测定的准确性与患者用力呼气的程度有很大关系，即属于用力依赖性指标。另外更重要的一点是尽管慢阻肺和哮喘病因有很大不同，但是仍有不少共同之处，如吸烟、接触空气污染、病毒感染，上述各种病因作用于人体的气道怎么会出现那么明确的定位、划分结果呢？其机制又是什么呢？则很少有人去研究，对此不知你有什么看法？
5 慢性支气管炎与肺气肿的区别
根据慢阻肺的定义可知慢阻肺大体主要可分为慢性支气管炎和肺气肿型以及两型兼具者。尽管两者在某些方面有共同之处，但是两者在病因、发病机制、病理改变、临床症状、胸部影像学、治疗对策均有很多不同之处（表1）。
表1
慢性支气管炎和肺气肿的区别
尽管肺气肿患者由于肺泡大量破坏、融合形成肺大泡，与肺泡附着的气道弹性回缩力下降，从而使气道阻力增加，气流受限，然而这两种疾病之间的差别是显而易见的，为什么一定要将两者合为一种疾病——慢阻肺？依我看来，对于这两种疾病应当区别对待，尤其是治疗原则应当有所区别，对此你有什么看法？
6 同为慢性气流受限性疾病，为什么判断气流受限及其可逆性指标及标准不同呢？
2013年我国制定的慢阻肺诊治指南中规定，吸入支气管舒张剂之后FEV1/FVC<70%，确定为持续存在气流受限，将存在不完全可逆的气流受限作为诊断慢阻肺的必要条件，即认为肺功能检查是诊断慢阻肺的金标准，同时根据吸入支气管舒张剂之后的FEV1占正常预计值百分比，将慢阻肺的严重程度评估为1-4级[11]。2022年版指南基本上维持原来的诊断和评估标准 [12] 。而诊断支气管哮喘时也需要进行支气管舒张试验或激发试验，以及PEF波动率测定，但是规定如果试验前FEV1/预计值<80%，则需要进行支气管舒张试验。1993年制定的支气管哮喘诊治指南中规定应用支气管舒张剂后FEV1改善率≥15%，同时FEV1增加绝对值>200 ml，则认为舒张试验阳性[13]。2008年新修订的支气管哮喘诊治指南中提出只要FEV1增加≥12%，同时FEV1增加的绝对值≥200ml，即可判定为支气管舒张试验阳性[14]。同样是慢性气道疾病为什么用以判断气流受限可逆性的指标和标准不同呢？我们曾经提出假如一患者吸入支气管舒张剂后后FEV1/FVC<70%，而FEV1改善率≥12%，同时FEV1增加的绝对值≥200 ml，能够同时诊断为慢阻肺加哮喘吗[15]？目前文献中没有明确规定。2014年GINA[16]和GOLD[17]曾先后提出ACOS或ACO，2019年又被废除[18]。那么现在到底应该如何处理这个问题，对此你有何看法？
长期以来（1995年起）人们一直习惯用三环图（图1）来表示慢性支气管炎、肺气肿与支气管哮喘以及慢阻肺的关系[1]，对此很少有人提出异议。然而近几年笔者发现这个图形有很多令人质疑之处，故不揣冒昧，对此提出以下问题，希望与大家一起讨论。
图1
慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、慢阻肺的关系（Am J Respir Crit Care Med. 1995 Nov;152（5 Pt 2）:S77-121）
1 支气管哮喘进入气流受限不可逆阶段还是哮喘吗？
通常认为气流受限具有可逆性是哮喘有别于慢阻肺的重要特征。众所周知，支气管哮喘的三种主要病理改变分别为气道炎症、平滑肌功能障碍和气道重塑。所谓气道重塑主要为气道上皮纤维化、平滑肌增生、血管新生、黏液腺肥大、黏液高分泌和气道水肿。其中黏液高分泌、气道水肿尚属可逆成分，然而上皮纤维化、平滑肌增生、血管新生以及黏液腺肥大则属于不可逆成分，即一旦发生气道重塑，其气流受限就会变为不可逆[2]。那么哮喘患者一旦其气流受限由可逆转变为不可逆阶段，那它还属于支气管哮喘吗？有学者认为哮喘患者即使由于气道重塑，气流受限由可逆变为不可逆，仍旧属于哮喘，只是进入了哮喘的后期。但是也有学者认为既然其气流受限进入不可逆阶段，那便应当属于慢阻肺。因为慢阻肺的定义和诊断标准之一就是气流受限为不可逆。既然由于气道重塑，哮喘患者的气流受限已进入不可逆阶段，那它与慢阻肺就没有什么不同了。近年来GOLD一直认为哮喘本身也是慢阻肺的发病危险因素之一[3]，所以，哮喘患者一旦出现气流受限不可逆，就应该按照慢阻肺进行治疗，不知你怎么看待这个问题？
2 支气管哮喘与肺气肿不可能发生重叠
从上面那个三环图中可以清楚的看到支气管哮喘与肺气肿可能会发生一定程度的交叉和重叠。多年来，从来无人对此提出疑问。然而我对于这个问题一直持有异议，认为这两者不能发生重叠。理由很简单，尽管引发哮喘的病因多种多样，包括接触多种过敏原、感染病毒，甚至真菌，其发病机理十分复杂，涉及多种炎症细胞和细胞因子，但是有一点是十分肯定和明确的，那就是其病变只局限于各级气道粘膜，后期发生气道重塑会累及气道平滑肌和黏液腺，但是不会累及肺泡。然而肺气肿就不同了，长期大量吸烟，接触生物燃料燃烧后产生的有害颗粒或气体以及大气污染，引发肺气肿的病理改变，主要是上述有害致病因子引起弹性蛋白酶增加，而抗蛋白酶水平下降，即蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡，从而造成大量肺泡破裂，融合，进而引发肺气肿和肺大泡。由于大量肺泡破裂，肺泡对于依附于其上的气道牵引力下降，从而使小气道阻塞，气流受限，然而病变只局限于肺泡，而不会引起气道组织破坏。多年来许多学者强调支气管炎型（BB型）气肿型（PP型）患者具有截然不同的特点。当然，临床上也会出现一定数量的患者既有气道炎症又有肺泡破坏，甚至最后发展为慢阻肺，然而，这只能说明在这部分慢阻肺患者身上，慢性气道炎症同时合并了肺气肿，而不能说是肺气肿合并支气管哮喘。最近从文献上看到一幅图（图2）[4]，倒是比较合理地描述了这三者的关系。不知你如何认识这个问题？
图2
慢性支气管炎、哮喘和肺气肿的关系
3 气道炎症细胞类型问题
长期以来人们一直认为慢阻肺与支气管哮喘不同之处在于哮喘是一种以嗜酸性粒细胞升高为主要特征的慢性气道疾病，而慢阻肺则是以淋巴细胞和中性粒细胞增多为主的气道炎症，反映到临床科研工作中，长期以来人们复制哮喘动物模型时绝大多数研究者均把实验动物气道管壁中出现嗜酸性粒细胞增多作为复制模型成功的标志，很少有作者去计算嗜酸性粒细胞与炎症细胞的百分比。后来部分研究者的研究会计算实验动物BALF中嗜酸性粒细胞/炎症细胞总数 的百分比，似乎哮喘和嗜酸性粒细胞炎症成为同义语。对此笔者曾撰文加以讨论[5]。事实上我们很难把这两种疾病的不同之处简单的归结为气道炎症细胞成分的差异。
近年来在研究哮喘临床表型，尤其是炎症细胞表型时，Simpson等[6]澳大利亚学者明确提出按照气道炎症细胞种类划分，哮喘的炎症表型可分为以下4种：① 嗜酸性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞>1.01%）；② 中性粒细胞性哮喘（中性粒细胞>61%）；③ 少细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞<1.01%，中性粒细胞<61%），④ 混合性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞>1.01%，中性粒细胞>61%）。表明糖皮质激素治疗仅对 ① 型和 ④ 型哮喘有效，对 ② 型（中性粒细胞性哮喘）无效。Barnes[7]早在2013年就曾经说明，40%以上的哮喘患者是以中性粒细胞浸润为主，10%~15%的严重哮喘患者对吸入ICS不敏感，甚至产生激素抵抗。Simpson等研究显示，嗜酸性粒胞性哮喘约占40%，中性粒细胞性哮喘约占20%。Chung等[8]研究发现中性粒细胞性哮喘竟然会占到哮喘总数的50%，这些哮喘患者往往病情控制不佳、对激素反应差。国内也有类似的研究，张永明等[9]的研究结果显示哮喘患者气道炎症分布特点是嗜酸性粒细胞性哮喘占46.6%，中性粒细胞性哮喘占21.5%，少细胞性哮喘占4.4%，混合性粒细胞性哮喘占27.5%。尽管上述作者报道的数据不完全一致，但有一点是可以肯定且一致的，即哮喘患者的气道炎症类型绝不全都是嗜酸性粒细胞性哮喘。这表明嗜酸性粒细胞性气道炎症并不能代表全部哮喘，另一方面大量研究资料显示慢阻肺患者中气道炎症细胞中也有相当比例为嗜酸性粒细胞[10]，因此近年来人们开始重视吸入糖皮质激素或全身糖皮质激素对于慢阻肺治疗的适应证和临床意义。所以，上述资料显示气道炎症中的嗜酸性粒细胞增高并不是区分哮喘和慢阻肺的重要证据，或者说不能将嗜酸性粒细胞是否升高作为鉴别上述两种疾病的证据，对此你有什么看法？
4 慢阻肺和哮喘气道炎症的定位问题
近年来有一种说法认为慢阻肺病变主要是在小气道，而哮喘属于大气道疾病。为了进一步讨论这个问题，首先应当明确一下大、小气道的概念或定义。早在上个世纪70—80年代就明确规定吸气状态下，内径<2 mm的气道属于小气道，从解剖学来看应当包括少部分支气管、全部细支气管和呼吸性细支气管，而内径>2 mm的气道，包括气管、各级支气管则属于大气道。所以，从解剖学上划分，两者的界限很明确，不会混淆。临床上也可以通过胸部CT进行测量，做到这一点并不难。但是至今很少有人去分别检测哮喘和慢阻肺患者气道内径的改变。倒是有不少人研究这两种疾病患者的肺功能参数。先前人们曾认为常规肺功能参数包括FEV1、FVC、FEV1/FVC异常，则认为大气道功能异常。如果这些指标正常，只有下述指标降低，包括用力呼气中期、后期流速［MMEF、和］，△N2/L，以及用力依赖性肺顺应性改变等，则属于小气道功能异常。然而这种划分有很大的局限性，因为呼气末期流速测定的准确性与患者用力呼气的程度有很大关系，即属于用力依赖性指标。另外更重要的一点是尽管慢阻肺和哮喘病因有很大不同，但是仍有不少共同之处，如吸烟、接触空气污染、病毒感染，上述各种病因作用于人体的气道怎么会出现那么明确的定位、划分结果呢？其机制又是什么呢？则很少有人去研究，对此不知你有什么看法？
5 慢性支气管炎与肺气肿的区别
根据慢阻肺的定义可知慢阻肺大体主要可分为慢性支气管炎和肺气肿型以及两型兼具者。尽管两者在某些方面有共同之处，但是两者在病因、发病机制、病理改变、临床症状、胸部影像学、治疗对策均有很多不同之处（表1）。
表1
慢性支气管炎和肺气肿的区别
尽管肺气肿患者由于肺泡大量破坏、融合形成肺大泡，与肺泡附着的气道弹性回缩力下降，从而使气道阻力增加，气流受限，然而这两种疾病之间的差别是显而易见的，为什么一定要将两者合为一种疾病——慢阻肺？依我看来，对于这两种疾病应当区别对待，尤其是治疗原则应当有所区别，对此你有什么看法？
6 同为慢性气流受限性疾病，为什么判断气流受限及其可逆性指标及标准不同呢？
2013年我国制定的慢阻肺诊治指南中规定，吸入支气管舒张剂之后FEV1/FVC<70%，确定为持续存在气流受限，将存在不完全可逆的气流受限作为诊断慢阻肺的必要条件，即认为肺功能检查是诊断慢阻肺的金标准，同时根据吸入支气管舒张剂之后的FEV1占正常预计值百分比，将慢阻肺的严重程度评估为1-4级[11]。2022年版指南基本上维持原来的诊断和评估标准 [12] 。而诊断支气管哮喘时也需要进行支气管舒张试验或激发试验，以及PEF波动率测定，但是规定如果试验前FEV1/预计值<80%，则需要进行支气管舒张试验。1993年制定的支气管哮喘诊治指南中规定应用支气管舒张剂后FEV1改善率≥15%，同时FEV1增加绝对值>200 ml，则认为舒张试验阳性[13]。2008年新修订的支气管哮喘诊治指南中提出只要FEV1增加≥12%，同时FEV1增加的绝对值≥200ml，即可判定为支气管舒张试验阳性[14]。同样是慢性气道疾病为什么用以判断气流受限可逆性的指标和标准不同呢？我们曾经提出假如一患者吸入支气管舒张剂后后FEV1/FVC<70%，而FEV1改善率≥12%，同时FEV1增加的绝对值≥200 ml，能够同时诊断为慢阻肺加哮喘吗[15]？目前文献中没有明确规定。2014年GINA[16]和GOLD[17]曾先后提出ACOS或ACO，2019年又被废除[18]。那么现在到底应该如何处理这个问题，对此你有何看法？
