引用本文： 王崇, 张晶镔, 李瑞飞, 孙偲豪, 邹梅娟, 程刚. 二肽基肽酶-4抑制剂对于2型糖尿病患者心血管风险的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2015, 15(3): 312-319. doi: 10.7507/1672-2531.20150053 复制
糖尿病是心血管疾病的高危因素，糖尿病患者心血管疾病相关死亡率高达70% [1]。与非糖尿病人群相比，糖尿病男性患者发生心血管疾病的危险率高2～3倍，女性患者高3～4倍。因而防治和治疗心血管疾病，对于糖尿病患者来说至关重要。DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道的L细胞分泌的激素，能够通过促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、减慢胃排空，从而发挥降糖作用。生理情况下，GLP-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制剂能延缓GLP-1的降解，从而发挥降糖作用。《新英格兰医学杂志》于2007年5月发表的一项Meta分析指出，罗格列酮可能增加心肌梗死发病率和心血管疾病死亡率 [2]，引发了诸多学者对长期降糖药物心血管安全性问题的广泛关注。DPP-4抑制剂作为一类新的降糖药，其心血管安全性也受到越来越多的关注。但由于临床研究设计、结局判断、统计方法的不同，目前尚无定论。因此，本研究采用Meta分析的方法，对DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病时发生心血管疾病的风险进行综合分析，以期为临床决策提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
有关DPP-4抑制剂对于2型糖尿病患者的临床随机对照试验（RCT），文种限英文。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病患者，服药周期≥ 24周。
1.1.3 干预措施
试验组采用DPP-4抑制剂单药治疗，对照组为空白对照或其他口服降糖药物单药或联合用药治疗。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：心血管不良事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心律失常、心衰）发生率；次要结局指标：高血压事件发生率。
1.1.5 排除标准
无法提取数据的文献、综述和摘要等。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、Elsevier ScienceDirect和EMbase数据库，收集有关DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者的RCT，检索时限均为建库至2014年2月。检索词包括DPP4i、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、clinical trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、mellitus、diabetes mellitus、type Ⅱdiabetes mellitus、T2DM。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 DPP4i [ab/ti/kw] #2 dipeptidyl peptidase-4 inhibitors [ab/ti/kw] #3 alogliptin [ab/ti/kw] #4 dutogliptin [ab/ti/kw] #5 linagliptin [ab/ti/kw] #6 saxagliptin [ab/ti/kw] #7 sitagliptin [ab/ti/kw] #8 vildagliptin [ab/ti/kw] #9 gliptins [ab/ti/kw] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 clinical trial [pt] #12 randomized controlled trial [pt] #13 controlled clinical trial [pt] #14 randomized [tiab] #15 randomly [tiab] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 mellitus [ab/ti/kw] #18 diabetes mellitus [ab/ti/kw] #19 type Ⅱdiabetes mellitus [ab/ti/kw] #20 T2DM [ab/ti/kw] #21 #17 OR #18 OR #19 OR #20 #22 #10 AND #16 AND #21 [ab/ti/kw]
1.3 文献筛选和资料提取
由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料，若遇分歧，则讨论解决。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括研究的一般信息、纳入对象的一般特征、疾病特征、干预方案及结局指标等。
1.4 质量评价
纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估 [3]工具进行评价。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P＞0.10且I2＜50%，可认为各研究结果间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。若P＜0.1和/或I2≥ 50%，则进一步分析异质性的来源，在无明显临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析，在存在明显临床异质性时，采用亚组分析等方法进行处理，或仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献978篇。经逐层筛选，最终纳入20个研究 [4-23]。文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
各纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 主要结局指标
① 心血管不良事件：共纳入20个研究 [4-23]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组心血管不良事件发生率差异无统计学意义[RR=0.86，95%CI（0.62，1.20），P=0.38]（图 2）。按DPP-4抑制剂的种类、对照药物的种类、患者服用DPP-4抑制剂的周期长短进行亚组分析结果显示：不同DPP-4抑制剂与对照组相比，仅西格列汀亚组差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.007]（表 3）；DPP-4抑制剂与不同对照药物相比，差异均无有统计学意义（表 3）；服药周期超过52周亚组差异有统计学意义[RR=0.62，95%CI（0.39，0.97），P=0.04]（表 3）。② 急性冠脉综合征事件：共纳入17个研究 [4, 6-23]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[RR=0.66，95%CI（0.37，1.17），P=0.15]（图 3）。
图2
两组心血管不良事件比较的Meta分析
表3
心血管不良事件的亚组分析
图3
两组急性冠脉综合征事件比较的Meta分析
2.3.2 次要结局指标
高血压事件：共14个研究 [5, 6-22]报道了高血压事件，1个研究 [15]因评价标准不一致未纳入研究，最终13个研究纳入Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[RR=1.09，95%CI（0.84，1.40），P=0.52]（图 4）。按DPP-4抑制剂的种类、对照药物的种类、患者服用DPP-4抑制剂的周期长短分别进行亚组分析，结果显示：不同DPP-4抑制剂与对照组相比，两组差异均无统计学意义（表 4）；DPP-4抑制剂与不同对照药物相比，两组差异均无统计学意义（表 4）；不同服药周期，两组差异也均无统计学意义（表 4）。
图4
两组高血压事件比较的Meta分析
表4
高血压事件事件的亚组分析
3 讨论
胃肠道细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可以调节胰岛细胞功能，刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空增加饱腹感 [24]。内源性GLP-1和GIP在人体内迅速被DPP-4灭活 [25]。DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活GLP-1和GIP的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP 的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖 [26]。
DPP-4抑制剂具有控制血糖的作用，其还具有降低血管的氧化应激反应，减少心肌缺血/再灌注损伤，心血管保护等作用 [27-29]。我们的研究提示西格列汀具有一定的心血管保护作用，这与先前的结果类似 [30]。Monami等 [31]的Meta分析提示西格列汀不具有降低心血管不良事件发生风险的能力，而维格列汀可降低其风险，这与本研究之间存在一定的差异，这提示本研究的结论仍需要大样本来验证。在急性冠脉综合症中，Wu等 [32]的Meta分析未发现DPP-4抑制剂具有增加/降低急性冠脉综合症的风险，这与本研究的结论一致。虽然本研究与已发表的几个Meta分析结果类似，但本研究更具优势：除观察到DPP-4抑制剂中西格列汀具有明显的心血管保护作用外，在此基础上，我们根据不同种类的DPP-4抑制剂、不同的对照组、不同的服药周期进行了亚组分析，发现较长周期（超过52周）DPP-4抑制剂的服用，2型糖尿病患者获益更大。而且，本次Meta分析纳入的20个研究中，18个为多中心研究，随访时间较长，研究质量均较高。
本系统评价的局限性：① 各RCT中DPP-4抑制剂的用药剂量并不统一，可能影响Meta分析结果的可靠性；② 仅纳入英文文献，可能存在发表偏倚 [33]；③ 纳入研究中，仅Rosenstock等 [17]报道了血脂异常事件，无法进行Meta分析；④ 纳入研究均未报告经济学指标，因此我们未进行相关经济学分析；⑤ 现有关于DPP-4抑制剂的研究首要目的是评估其血糖控制的有效性、耐受性及其安全性，所有报道的心血管不良事件是从各研究报道的DPP-4抑制剂总体安全性数据中提取出来的，这可能会影响结果。因此，DPP-4抑制剂对于2型糖尿病患者心血管事件风险的最终结论，仍需通过进一步的研究来回答，尤其是通过直接以心血管不良事件为主要终点的大型临床试验来回答。
总之，DPP-4抑制剂相对安全，而长期服用西格列汀在治疗2型糖尿病的过程中，不但能有效控制血糖，还可让患者在心血管方面获益。上述结论仍需进一步开展高质量、大样本、长期随访的前瞻性临床研究进一步验证。
糖尿病是心血管疾病的高危因素，糖尿病患者心血管疾病相关死亡率高达70% [1]。与非糖尿病人群相比，糖尿病男性患者发生心血管疾病的危险率高2～3倍，女性患者高3～4倍。因而防治和治疗心血管疾病，对于糖尿病患者来说至关重要。DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病的新型药物，包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道的L细胞分泌的激素，能够通过促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、减慢胃排空，从而发挥降糖作用。生理情况下，GLP-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制剂能延缓GLP-1的降解，从而发挥降糖作用。《新英格兰医学杂志》于2007年5月发表的一项Meta分析指出，罗格列酮可能增加心肌梗死发病率和心血管疾病死亡率 [2]，引发了诸多学者对长期降糖药物心血管安全性问题的广泛关注。DPP-4抑制剂作为一类新的降糖药，其心血管安全性也受到越来越多的关注。但由于临床研究设计、结局判断、统计方法的不同，目前尚无定论。因此，本研究采用Meta分析的方法，对DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病时发生心血管疾病的风险进行综合分析，以期为临床决策提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
有关DPP-4抑制剂对于2型糖尿病患者的临床随机对照试验（RCT），文种限英文。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病患者，服药周期≥ 24周。
1.1.3 干预措施
试验组采用DPP-4抑制剂单药治疗，对照组为空白对照或其他口服降糖药物单药或联合用药治疗。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：心血管不良事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心律失常、心衰）发生率；次要结局指标：高血压事件发生率。
1.1.5 排除标准
无法提取数据的文献、综述和摘要等。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2014年第2期）、PubMed、Elsevier ScienceDirect和EMbase数据库，收集有关DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者的RCT，检索时限均为建库至2014年2月。检索词包括DPP4i、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、alogliptin、dutogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin、vildagliptin、gliptins、clinical trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、randomly、mellitus、diabetes mellitus、type Ⅱdiabetes mellitus、T2DM。以PubMed数据库为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 DPP4i [ab/ti/kw] #2 dipeptidyl peptidase-4 inhibitors [ab/ti/kw] #3 alogliptin [ab/ti/kw] #4 dutogliptin [ab/ti/kw] #5 linagliptin [ab/ti/kw] #6 saxagliptin [ab/ti/kw] #7 sitagliptin [ab/ti/kw] #8 vildagliptin [ab/ti/kw] #9 gliptins [ab/ti/kw] #10 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 #11 clinical trial [pt] #12 randomized controlled trial [pt] #13 controlled clinical trial [pt] #14 randomized [tiab] #15 randomly [tiab] #16 #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 #17 mellitus [ab/ti/kw] #18 diabetes mellitus [ab/ti/kw] #19 type Ⅱdiabetes mellitus [ab/ti/kw] #20 T2DM [ab/ti/kw] #21 #17 OR #18 OR #19 OR #20 #22 #10 AND #16 AND #21 [ab/ti/kw]
1.3 文献筛选和资料提取
由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献和提取资料，若遇分歧，则讨论解决。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括研究的一般信息、纳入对象的一般特征、疾病特征、干预方案及结局指标等。
1.4 质量评价
纳入研究的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0针对RCT的偏倚风险评估 [3]工具进行评价。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性的大小。若P＞0.10且I2＜50%，可认为各研究结果间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。若P＜0.1和/或I2≥ 50%，则进一步分析异质性的来源，在无明显临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析，在存在明显临床异质性时，采用亚组分析等方法进行处理，或仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得相关文献978篇。经逐层筛选，最终纳入20个研究 [4-23]。文献筛选流程和结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
各纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 主要结局指标
① 心血管不良事件：共纳入20个研究 [4-23]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组心血管不良事件发生率差异无统计学意义[RR=0.86，95%CI（0.62，1.20），P=0.38]（图 2）。按DPP-4抑制剂的种类、对照药物的种类、患者服用DPP-4抑制剂的周期长短进行亚组分析结果显示：不同DPP-4抑制剂与对照组相比，仅西格列汀亚组差异有统计学意义[RR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.007]（表 3）；DPP-4抑制剂与不同对照药物相比，差异均无有统计学意义（表 3）；服药周期超过52周亚组差异有统计学意义[RR=0.62，95%CI（0.39，0.97），P=0.04]（表 3）。② 急性冠脉综合征事件：共纳入17个研究 [4, 6-23]，固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[RR=0.66，95%CI（0.37，1.17），P=0.15]（图 3）。
图2
两组心血管不良事件比较的Meta分析
表3
心血管不良事件的亚组分析
图3
两组急性冠脉综合征事件比较的Meta分析
2.3.2 次要结局指标
高血压事件：共14个研究 [5, 6-22]报道了高血压事件，1个研究 [15]因评价标准不一致未纳入研究，最终13个研究纳入Meta分析，固定效应模型Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义[RR=1.09，95%CI（0.84，1.40），P=0.52]（图 4）。按DPP-4抑制剂的种类、对照药物的种类、患者服用DPP-4抑制剂的周期长短分别进行亚组分析，结果显示：不同DPP-4抑制剂与对照组相比，两组差异均无统计学意义（表 4）；DPP-4抑制剂与不同对照药物相比，两组差异均无统计学意义（表 4）；不同服药周期，两组差异也均无统计学意义（表 4）。
图4
两组高血压事件比较的Meta分析
表4
高血压事件事件的亚组分析
3 讨论
胃肠道细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可以调节胰岛细胞功能，刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空增加饱腹感 [24]。内源性GLP-1和GIP在人体内迅速被DPP-4灭活 [25]。DPP-4抑制剂主要通过阻断DPP-4酶的活性，使其灭活GLP-1和GIP的作用减弱，从而提高体内GLP-1和GIP 的浓度及延长其活性，进而通过发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用，同时抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空等来降低血糖 [26]。
DPP-4抑制剂具有控制血糖的作用，其还具有降低血管的氧化应激反应，减少心肌缺血/再灌注损伤，心血管保护等作用 [27-29]。我们的研究提示西格列汀具有一定的心血管保护作用，这与先前的结果类似 [30]。Monami等 [31]的Meta分析提示西格列汀不具有降低心血管不良事件发生风险的能力，而维格列汀可降低其风险，这与本研究之间存在一定的差异，这提示本研究的结论仍需要大样本来验证。在急性冠脉综合症中，Wu等 [32]的Meta分析未发现DPP-4抑制剂具有增加/降低急性冠脉综合症的风险，这与本研究的结论一致。虽然本研究与已发表的几个Meta分析结果类似，但本研究更具优势：除观察到DPP-4抑制剂中西格列汀具有明显的心血管保护作用外，在此基础上，我们根据不同种类的DPP-4抑制剂、不同的对照组、不同的服药周期进行了亚组分析，发现较长周期（超过52周）DPP-4抑制剂的服用，2型糖尿病患者获益更大。而且，本次Meta分析纳入的20个研究中，18个为多中心研究，随访时间较长，研究质量均较高。
本系统评价的局限性：① 各RCT中DPP-4抑制剂的用药剂量并不统一，可能影响Meta分析结果的可靠性；② 仅纳入英文文献，可能存在发表偏倚 [33]；③ 纳入研究中，仅Rosenstock等 [17]报道了血脂异常事件，无法进行Meta分析；④ 纳入研究均未报告经济学指标，因此我们未进行相关经济学分析；⑤ 现有关于DPP-4抑制剂的研究首要目的是评估其血糖控制的有效性、耐受性及其安全性，所有报道的心血管不良事件是从各研究报道的DPP-4抑制剂总体安全性数据中提取出来的，这可能会影响结果。因此，DPP-4抑制剂对于2型糖尿病患者心血管事件风险的最终结论，仍需通过进一步的研究来回答，尤其是通过直接以心血管不良事件为主要终点的大型临床试验来回答。
总之，DPP-4抑制剂相对安全，而长期服用西格列汀在治疗2型糖尿病的过程中，不但能有效控制血糖，还可让患者在心血管方面获益。上述结论仍需进一步开展高质量、大样本、长期随访的前瞻性临床研究进一步验证。
