引用本文： 王浩然, 高涌. 导管溶栓与单纯抗凝比较治疗深静脉血栓形成疗效和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2018, 18(9): 953-957. doi: 10.7507/1672-2531.201803057 复制
深静脉血栓形成（DVT）在普通人群中的发病率超过 0.1%，高危人群中发病率超过 1%。由于血栓对静脉瓣膜的损伤，残余血栓导致静脉回流长期受阻，出现瓣膜反流、静脉高血压和静脉血流回流障碍[1, 2]，最终患者出现肿胀、疼痛、沉重感、色素沉着和皮肤溃疡等一系列临床症状和体征称为血栓后综合征（PTS）。PTS 发生率在 DVT 患者中高达 20%～50%[3]，造成患者的生活质量和生产力下降，给患者带来巨大的医疗负担。在美国，PTS 患者平均每年治疗费用估计为 7 000 美元，每年因为 PTS 累计损失 200 万个工作日[4, 5]；加拿大的一个前瞻性研究提示 PTS 患者的医疗费用比未患 PTS 的患者高出 35%～45%[6]。另有研究显示，与骨关节炎、慢性肺病和心绞痛相比，PTS 对生活质量下降具有更显著影响[7]，PTS 是影响 DVT 患者生活质量的主要决定因素，其对生活质量的不利影响随着 PTS 严重程度而增加[8]。
有学者认为经导管输注溶栓药物（CDT）可加速溶解血栓及时清除 DVT 中的血栓负荷，立即缓解静脉流出阻塞、维持瓣膜功能、预防静脉高压，从而降低随后的 PTS 风险，但目前 CDT 疗效大小尚无统一结论。本研究旨在采用系统评价和 Meta 分析方法，对 CDT 和单纯抗凝（AC）治疗 DVT 的有效性和安全性进行综合评价，为临床治疗提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
临床确诊为 DVT 的患者，年龄大于 18 岁，不限性别、种族、地域。
1.1.3 干预措施
试验组采用 CDT+AC；对照组采用 AC。两组除以上干预措施外，均可使用或不使用弹力袜。
1.1.4 结局指标
① PTS 发生率：Villalta 量表评分≥5 分；② 中重度 PTS 发生率：Villalta 量表评分≥10 分；③ 出血事件发生率；④ 严重出血事件发生率；⑤ VTE 复发率；⑥ 髂股静脉通畅率：静脉造影或 B 超显示髂股静脉通畅人数除以总人数的比例。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文的文献；④ 数据缺失联系原作者仍无法获得相关数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于 CDT 与 AC 比较治疗 DVT 的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 3 月。同时检索会议及学位论文，并追溯相关文献的参考文献以补充获取相关文献。中文检索词包括：导管溶栓、血管内介入、深静脉血栓形成、抗凝治疗；英文检索词包括：catheter-directed thrombolysis、percutaneous endovenous intervention、deep vein thrombosis。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 564 篇，经逐层筛选后，最终纳入 5 个 RCTs[9-13]，共 989 例患者，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 PTS 的发生率
共纳入 3 个研究[10, 11, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组 PTS 发生率的差异无统计学意义［RR=0.73，95%CI（0.49，1.09），P=0.13］（表 3）。
2.4.2 中重度 PTS 发生率
共纳入 3 个研究[10, 11, 13]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：CDT+AC 组中重度 PTS 发生率低于 AC 组［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.01］（表 3）。
2.4.3 髂股静脉通畅率
共纳入 2 个研究[9, 10]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组和对照组的髂股静脉通畅率的差异无统计学意义［RR=2.57，95%CI（0.59，11.24），P=0.21］（表 3）。
2.4.4 出血事件发生率
共纳入 4 个研究[9-11, 13]。随机效应模型分析 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的出血事件发生率的差异无统计学意义［RR=2.03，95%CI（0.50，8.28），P=0.32］（表 3）。
2.4.5 严重出血事件发生率
共纳入 4 个研究[9-11, 13]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的严重出血事件发生率差异无统计学意义［RR=1.77，95%CI（0.91，3.42），P=0.09］（表 3）。
2.4.6 VTE 复发率
共纳入 2 个研究[10, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的 VTE 复发率差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.42，2.36），P=0.99］（表 3）。
表3
导管溶栓与抗凝治疗比较治疗深静脉血栓 Meta 分析结果汇总表
3 讨论
DVT 的一线治疗策略是 AC 治疗，但 AC 主要是经外周静脉或皮下应用抗凝药物，抑制体内凝血过程中的一些环节，制止血栓形成和蔓延，目的是为了预防 PE 发生，但对已经形成的血栓无法起到治疗作用。单纯 AC 治疗患者，血管再通方式大部分为机化再通甚至部分再通，血管再通时间长，血栓对静脉瓣膜的损伤大，残余血栓导致长期的静脉回流受阻，最终导致 PTS[1, 2, 14]。因此有学者提出了“open-vein hypothesis”，认为早期开通静脉可以快速缓解静脉流出阻塞，维持瓣膜功能，并预防静脉高压，从而预防 PTS 的发生。CDT 是在超声引导下行血管介入操作经腘静脉把溶栓导管输送到血栓形成部位，经导管直接灌注溶栓药物至血栓形成部位，激活纤溶酶原（特别是血栓内的纤溶酶原）转变为纤溶酶而溶解纤维蛋白，及时清除静脉中的血栓负荷使血管快速再通从而降低随后的 PTS 风险，但血管介入操作也可能带来穿刺部位的出血、感染、神经损伤等一系列并发症。有研究显示 CDT 使 PTS 的发生率下降了 28%，相关的系统评价也对 CDT 预防 PTS 的效果给予了肯定，认为 CDT 能够增加髂股静脉的远期通畅性并使 DVT 患者的 PTS 发生率降低 1/3[15]，但上述文章也强调了由 CDT 带来的额外出血风险。2016 年美国胸科医师协会发布的 VTE 抗栓治疗指南把 CDT 治疗 DVT 的推荐等级由ⅡB 级修改为ⅡC 级，也说明了这一观点[16]。也有研究认为 CDT 对预防 PTS 发生无额外优势，而且会增加严重出血事件的概率。鉴于此，关于 CDT 治疗的疗效和安全性仍然存在争议。
本 Meta 分析共纳入了 5 个 RCT，结果显示与对照组相比，CDT 并不能降低 PTS 发生率，但能降低中重度 PTS 的发生，这与 ATTRACT 试验的结果一致，但在文中也并未对此做出合理的解释，仔细对比 ATTRACT 和 CaVenT 的试验设计方案和过程，最大的不同是 ATTRACT 试验组进行了大量额外的血管内介入操作（297/336 vs. 39/90），这可能是中重度 PTS 发生率下降的原因，因为不论是血栓抽吸，还是支架、球囊的置入对中重度 PTS 的发生都具有预防和治疗作用[17-19]，但额外的血管内操作会导致血管内膜的损伤和静脉瓣膜的破坏。本研究显示，CDT 组髂股静脉通畅率及 VTE 复发率与 AC 组无统计学差异，表明导管溶栓和早期开通静脉对静脉功能的保存及恢复的效果还需要进一步的研究。
CDT 组出血事件发生率、严重出血事件发生率与 AC 组无统计学差异，这可归功于血管内介入技术的进步，因 2009 年 CaVenT 试验 10 例出血事件中 6 例是穿刺部位的出血[20]，而 2012 年研究中没有提到额外的 CDT 相关出血。关于其他的相关并发症，纳入研究中除 Enden 等[10]中提及了与穿刺相关的 2 例暂时性周围神经功能障碍和 1 例穿刺部位的感染外，其他文献均未提及。
本研究的局限性：① 仅纳入了中、英研究，可能存在文献收录不全及潜在的语种偏倚；② 纳入研究较少，仅 5 篇文献，989 例患者，可能存在检验效能不足；③ 各研究实验组除实施了 CDT 外均进行了不同程度的血管内介入操作，可能存在实施偏倚；④ 因为不良事件结果往往没有报道，这可能会导致潜在的发表偏倚。
综上所述，当前证据显示 CDT 并不能降低患者的 PTS 发生率和 VTE 复发率，不能提高患者髂股静脉的远期通畅率，但对于中重度 PTS 的发生有预防作用。对于 CDT 疗效与安全性，需要更多大样本的随机对照试验来进一步评估。
深静脉血栓形成（DVT）在普通人群中的发病率超过 0.1%，高危人群中发病率超过 1%。由于血栓对静脉瓣膜的损伤，残余血栓导致静脉回流长期受阻，出现瓣膜反流、静脉高血压和静脉血流回流障碍[1, 2]，最终患者出现肿胀、疼痛、沉重感、色素沉着和皮肤溃疡等一系列临床症状和体征称为血栓后综合征（PTS）。PTS 发生率在 DVT 患者中高达 20%～50%[3]，造成患者的生活质量和生产力下降，给患者带来巨大的医疗负担。在美国，PTS 患者平均每年治疗费用估计为 7 000 美元，每年因为 PTS 累计损失 200 万个工作日[4, 5]；加拿大的一个前瞻性研究提示 PTS 患者的医疗费用比未患 PTS 的患者高出 35%～45%[6]。另有研究显示，与骨关节炎、慢性肺病和心绞痛相比，PTS 对生活质量下降具有更显著影响[7]，PTS 是影响 DVT 患者生活质量的主要决定因素，其对生活质量的不利影响随着 PTS 严重程度而增加[8]。
有学者认为经导管输注溶栓药物（CDT）可加速溶解血栓及时清除 DVT 中的血栓负荷，立即缓解静脉流出阻塞、维持瓣膜功能、预防静脉高压，从而降低随后的 PTS 风险，但目前 CDT 疗效大小尚无统一结论。本研究旨在采用系统评价和 Meta 分析方法，对 CDT 和单纯抗凝（AC）治疗 DVT 的有效性和安全性进行综合评价，为临床治疗提供决策参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
临床确诊为 DVT 的患者，年龄大于 18 岁，不限性别、种族、地域。
1.1.3 干预措施
试验组采用 CDT+AC；对照组采用 AC。两组除以上干预措施外，均可使用或不使用弹力袜。
1.1.4 结局指标
① PTS 发生率：Villalta 量表评分≥5 分；② 中重度 PTS 发生率：Villalta 量表评分≥10 分；③ 出血事件发生率；④ 严重出血事件发生率；⑤ VTE 复发率；⑥ 髂股静脉通畅率：静脉造影或 B 超显示髂股静脉通畅人数除以总人数的比例。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文的文献；④ 数据缺失联系原作者仍无法获得相关数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集关于 CDT 与 AC 比较治疗 DVT 的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 3 月。同时检索会议及学位论文，并追溯相关文献的参考文献以补充获取相关文献。中文检索词包括：导管溶栓、血管内介入、深静脉血栓形成、抗凝治疗；英文检索词包括：catheter-directed thrombolysis、percutaneous endovenous intervention、deep vein thrombosis。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准设为 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 564 篇，经逐层筛选后，最终纳入 5 个 RCTs[9-13]，共 989 例患者，文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程图及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 PTS 的发生率
共纳入 3 个研究[10, 11, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：两组 PTS 发生率的差异无统计学意义［RR=0.73，95%CI（0.49，1.09），P=0.13］（表 3）。
2.4.2 中重度 PTS 发生率
共纳入 3 个研究[10, 11, 13]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：CDT+AC 组中重度 PTS 发生率低于 AC 组［RR=0.70，95%CI（0.53，0.92），P=0.01］（表 3）。
2.4.3 髂股静脉通畅率
共纳入 2 个研究[9, 10]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组和对照组的髂股静脉通畅率的差异无统计学意义［RR=2.57，95%CI（0.59，11.24），P=0.21］（表 3）。
2.4.4 出血事件发生率
共纳入 4 个研究[9-11, 13]。随机效应模型分析 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的出血事件发生率的差异无统计学意义［RR=2.03，95%CI（0.50，8.28），P=0.32］（表 3）。
2.4.5 严重出血事件发生率
共纳入 4 个研究[9-11, 13]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的严重出血事件发生率差异无统计学意义［RR=1.77，95%CI（0.91，3.42），P=0.09］（表 3）。
2.4.6 VTE 复发率
共纳入 2 个研究[10, 13]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：试验组与对照组的 VTE 复发率差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.42，2.36），P=0.99］（表 3）。
表3
导管溶栓与抗凝治疗比较治疗深静脉血栓 Meta 分析结果汇总表
3 讨论
DVT 的一线治疗策略是 AC 治疗，但 AC 主要是经外周静脉或皮下应用抗凝药物，抑制体内凝血过程中的一些环节，制止血栓形成和蔓延，目的是为了预防 PE 发生，但对已经形成的血栓无法起到治疗作用。单纯 AC 治疗患者，血管再通方式大部分为机化再通甚至部分再通，血管再通时间长，血栓对静脉瓣膜的损伤大，残余血栓导致长期的静脉回流受阻，最终导致 PTS[1, 2, 14]。因此有学者提出了“open-vein hypothesis”，认为早期开通静脉可以快速缓解静脉流出阻塞，维持瓣膜功能，并预防静脉高压，从而预防 PTS 的发生。CDT 是在超声引导下行血管介入操作经腘静脉把溶栓导管输送到血栓形成部位，经导管直接灌注溶栓药物至血栓形成部位，激活纤溶酶原（特别是血栓内的纤溶酶原）转变为纤溶酶而溶解纤维蛋白，及时清除静脉中的血栓负荷使血管快速再通从而降低随后的 PTS 风险，但血管介入操作也可能带来穿刺部位的出血、感染、神经损伤等一系列并发症。有研究显示 CDT 使 PTS 的发生率下降了 28%，相关的系统评价也对 CDT 预防 PTS 的效果给予了肯定，认为 CDT 能够增加髂股静脉的远期通畅性并使 DVT 患者的 PTS 发生率降低 1/3[15]，但上述文章也强调了由 CDT 带来的额外出血风险。2016 年美国胸科医师协会发布的 VTE 抗栓治疗指南把 CDT 治疗 DVT 的推荐等级由ⅡB 级修改为ⅡC 级，也说明了这一观点[16]。也有研究认为 CDT 对预防 PTS 发生无额外优势，而且会增加严重出血事件的概率。鉴于此，关于 CDT 治疗的疗效和安全性仍然存在争议。
本 Meta 分析共纳入了 5 个 RCT，结果显示与对照组相比，CDT 并不能降低 PTS 发生率，但能降低中重度 PTS 的发生，这与 ATTRACT 试验的结果一致，但在文中也并未对此做出合理的解释，仔细对比 ATTRACT 和 CaVenT 的试验设计方案和过程，最大的不同是 ATTRACT 试验组进行了大量额外的血管内介入操作（297/336 vs. 39/90），这可能是中重度 PTS 发生率下降的原因，因为不论是血栓抽吸，还是支架、球囊的置入对中重度 PTS 的发生都具有预防和治疗作用[17-19]，但额外的血管内操作会导致血管内膜的损伤和静脉瓣膜的破坏。本研究显示，CDT 组髂股静脉通畅率及 VTE 复发率与 AC 组无统计学差异，表明导管溶栓和早期开通静脉对静脉功能的保存及恢复的效果还需要进一步的研究。
CDT 组出血事件发生率、严重出血事件发生率与 AC 组无统计学差异，这可归功于血管内介入技术的进步，因 2009 年 CaVenT 试验 10 例出血事件中 6 例是穿刺部位的出血[20]，而 2012 年研究中没有提到额外的 CDT 相关出血。关于其他的相关并发症，纳入研究中除 Enden 等[10]中提及了与穿刺相关的 2 例暂时性周围神经功能障碍和 1 例穿刺部位的感染外，其他文献均未提及。
本研究的局限性：① 仅纳入了中、英研究，可能存在文献收录不全及潜在的语种偏倚；② 纳入研究较少，仅 5 篇文献，989 例患者，可能存在检验效能不足；③ 各研究实验组除实施了 CDT 外均进行了不同程度的血管内介入操作，可能存在实施偏倚；④ 因为不良事件结果往往没有报道，这可能会导致潜在的发表偏倚。
综上所述，当前证据显示 CDT 并不能降低患者的 PTS 发生率和 VTE 复发率，不能提高患者髂股静脉的远期通畅率，但对于中重度 PTS 的发生有预防作用。对于 CDT 疗效与安全性，需要更多大样本的随机对照试验来进一步评估。
