引用本文： 孙铭谣, 田晨, 李颖, 石嘉恒, 田金徽, 刘昱, 刘雅菲, 刘雅洁, 朱鸿飞, 吴志雄, 杨金亮, 杨克虎, 陈耀龙, 周敏, 周奇, 柏涛, 赵晨, 商洪才, 栗梦婷, 董国菊, 葛龙. 药物治疗新型冠状病毒感染快速动态循证要览. 中国循证医学杂志, 2023, 23(7): 745-754. doi: 10.7507/1672-2531.202301030 复制
新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）所致的感染（corona virus disease 2019，COVID-19）仍在世界各地发展蔓延，给人类的生命健康带来了沉重负担[1-4]。截止北京时间2023年1月5日，中国大陆地区累计报告47余万例COVID-19确诊病例，其中包括死亡病例5 264例[5-6]。COVID-19大流行以来，国内采取有效措施应对多轮疫情流行冲击，成功避免了致病力较强的原始株、德尔塔变异株在国内广泛流行[7]。虽然奥密克戎变异株所致的重症和死亡比例降低，而传播隐匿性和效率明显增强[8]。面对疫情防控新形势，防控工作进入新阶段，国家解除了对COVID-19采取的甲类传染病预防、控制措施，不再对感染者实施隔离措施，防控对象逐渐由群体过渡向个体[4,7]。因此，感染者的自我防护及有效的药物干预指导变得尤为重要。
尽管目前已有大量COVID-19诊治的循证指南或循证动态指南发布，为临床诊疗提供了有效的循证指导；然而，国际学者为了更高效地将最佳证据快速转化到临床实践，除了对动态指南的方法不断进行优化外，提出了动态、快速实践要览（living, rapid practice points）的概念。美国医师协会（American College of Physicians，ACP）近两年也先后发布了《瑞德西韦能否用于治疗COVID-19患者》[9-12]、《SARS-CoV-2感染后抗体反应及其在自然免疫中的作用》[13-14]和《COVID-19患者的门诊治疗》[15]等多部实践要览，从而实现基于最佳研究证据，动态、快速地向临床医生提供诊断和治疗COVID-19的建议。
针对当前国内迅速变化的疫情防控形势，标准的临床实践指南由于制订周期长、证据转化效率低等特征，难以基于最新研究成果，及时、有效地向临床医生、感染者等提供循证实践指导。鉴于以上原因，兰州大学联合中国中医药循证医学中心等单位制订了《药物治疗新型冠状病毒感染快速动态循证要览》（以下简称“循证要览”），以期为各级医疗卫生机构的卫生工作者、公共卫生工作者、SARS-CoV-2感染者和公众提供循证决策依据。
1 临床关键问题
① 不同分型的SARS-CoV-2感染者如何选择有效的中西医药物治疗？
② 药物的有效性及安全性是否因感染者的基本特征（年龄、性别、合并症等）、SARS-CoV-2毒株类型、免疫状态（SARS-CoV-2感染史、疫苗接种状态、感染后时间等）、症状持续时间或疾病严重程度而异？
2 临床分型
参照世界卫生组织的分型标准，SARS-CoV-2感染者可分为三种临床分型：非重型、重型和危重型。其中，非重型感染者包括轻型和中型，轻型患者为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现者，中型患者为具有发热和（或）呼吸道症状等肺炎相关临床表现，发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数正常或减少，影像学可见特征性SARS-CoV-2感染肺炎者；重型感染者具有发热、咳嗽、呼吸困难等典型肺炎表现；危重型感染者会出现呼吸衰竭、休克等症状（表1）[16-17]。除非重型及重型外，SARS-CoV-2感染者还包括无症状患者，包括：① 隐性感染者，全过程没有症状或症状很轻微；② 感染后处于潜伏期，未来可能会出现症状的人群。
表1
新型冠状病毒感染患者临床分型
3 循证要览形成方法
循证要览制订方法遵循由本团队发表的《快速动态循证要览制订方法与流程》[18]并严格管理可能存在的利益冲突。制订工作小组由23人组成，其中指导委员会10人，秘书组3人和证据评价组8人。实践要览中药部分证据来源于《中医药治疗轻型和中型COVID-19患者的有效性和安全性的系统评价》[19]和《中医药治疗重型和危重型COVID-19患者的系统评价》[20]，西药部分证据来源于《药物治疗COVID-19患者的动态系统评价和网状Meta分析》[21]和《WHO药物治疗COVID-19的动态指南》[17]。同时，证据评价组检索了截至2022年11月Epistemonikos COVID-19 LOVE数据库（https://iloveevidence.com/）以保证证据的完整性。证据汇总表包括纳入研究的研究类型、研究数量、样本量、效应量估计值、效应量大小及证据确信度。不同结局决策阈值以《WHO药物治疗COVID-19动态指南》[17]为参考，结合专家共识形成，二分类变量的决策阈值通过绝对效应量计算获得相对危险度（risk ratio，RR）阈值（标准见表2）。本实践要览建议的中药用药为证据相对充分的药物，经核心专家组讨论定义证据相对充分的标准为：数据来源于样本量>100例的随机对照试验，或样本量>500例的观察性研究，且在患者重要结局上呈现出临床重要意义（至少达到小效应阈值）；对证据不充分的药物，仅在“未来研究建议”部分单独呈现。西药的推荐意见主要参考《WHO药物治疗COVID-19动态指南》[17]，结合《药物治疗COVID-19患者的动态系统评价和网状Meta分析》[21]提供证据基础的描述。对不建议使用的药物，本版实践要览暂不关注。由证据评价组和秘书组紧密协作，完成证据汇总整理后，起草循证要览初稿，并经过内部交叉修改完善后，递交指导委员会进行修改完善，并于2023年1月7日召开线上会议，对完善后的循证要览进行逐条审核、修改和最终定稿，并批准投稿与发布。本实践要览将通过以下途径传播与实施：① 在学术期刊公开发表；② 在相关学术会议进行解读；③ 以图片或视频等可视化形式通过微信或其他媒体进行传播和推广。
表2
不同结局决策阈值
4 循证要览
表3呈现了循证要览中针对不同人群的用药鉴别要点及用法用量，图1呈现了COVID-19患者药物治疗流程，图2、图3呈现了药物治疗COVID-19的证据汇总结果。选择COVID-19的治疗方法应基于临床诊断、药物的有效性及安全性、患者特征（如高风险因素、合并症、疾病严重程度）和患者偏好进行个体化决策。
表3
针对不同人群的用药鉴别要点及用法用量
图1
COVID-19患者药物治疗流程图
图2
药物治疗COVID-19非重型证据汇总结果
图3
药物治疗COVID-19重型/危重型证据汇总结果
4.1 非重型COVID-19患者
实践要点1：针对恶心呕吐、腹泻的非重型患者，考虑使用寒湿疫方或葛根芩连丸。
寒湿疫方可降低非重型患者转重率（低确信度），其他关键结局的证据缺乏。寒湿疫方主要成分为：麻黄6 g、生石膏15 g、炒苦杏仁9 g、羌活15 g、葶苈子15 g、绵马贯众9 g、地龙15 g、徐长卿15 g、广藿香15 g、佩兰9 g、苍术15 g、茯苓45 g、白术30 g、焦麦芽9 g、焦山楂9 g、焦神曲9 g、厚朴15 g、焦槟榔9 g、草果9 g、生姜15 g[22]。葛根芩连丸可缩短核酸转阴时间（低确信度）及症状缓解时间（低确信度），研究结果显示在治疗过程中未出现转重和死亡患者，脾胃虚寒腹泻者不适用[23]。此外还可选用藿香正气胶囊（丸、水、口服液）进行治疗，伴便秘者还可服用防风通圣丸（颗粒），但由于目前暂无以上两种药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点2：针对咽痛明显、发热、肌肉酸痛或咳嗽的非重型患者，考虑使用化湿败毒颗粒（汤）、金银花口服液、金花清感颗粒、宣肺败毒颗粒（汤）、连花清瘟胶囊（颗粒）或热炎宁合剂。
化湿败毒颗粒（汤）可降低非重型患者转重率（中等确信度），在核酸转阴率（低确信度）、住院时间（低确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。金银花口服液可降低转重率（低确信度），缩短住院时间（低确信度）及核酸转阴时间（低确信度），在7天核酸转阴率（低确信度）上与对照组相比无差异。金花清感颗粒可降低转重率（中等确信度）、缩短核酸转阴时间（极低确信度），在7天核酸转阴率（中等确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，金花清感颗粒还可显著提高治疗总有效率（中等确信度），提高7天发热症状缓解率（低确信度）和生活质量（P<0.01），缩短咳嗽、咳痰、喉咙痛、呼吸困难、头痛、鼻塞、疲劳和肌痛等症状的中位恢复时间（P<0.01）。宣肺败毒颗粒（汤）可缩短住院时间（极低确信度）及核酸转阴时间（极低确信度），其他关键结局的证据缺乏，心动过速者不适用[24]。连花清瘟胶囊（颗粒）可降低死亡率（低确信度）、转重率（中等确信度），缩短核酸转阴时间（低确信度）和症状缓解时间（低确信度）。在7天核酸转阴率结局上与对照组相比无差异。连花清瘟胶囊（颗粒）还可提高无症状感染人群7天核酸转阴率（低确信度）、缩短核酸转阴时间（低确信度）、减少由无症状转为有症状比例和转为非重型的比例（低确信度）。使用连花清瘟胶囊（颗粒）可能会出现轻度腹泻[25]。热炎宁合剂可缩短住院时间（中等确信度）、病毒清除时间（中等确信度）。热炎宁合剂还可提高无症状感染人群7天核酸转阴率（中等确信度），并降低无症状转为有症状的比例（中等确信度）。纳入研究显示，热炎宁合剂可能对奥密克戎变异株感染的无症状患者敏感[26]。此外还可选用银黄清肺胶囊、六神丸、双黄连口服液等具有疏风清热、化湿解表、清热解毒功效的中成药进行治疗，但由于目前暂无以上药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点3：针对鼻塞流涕、咳嗽、低热、恶风寒、倦怠乏力的非重型患者，考虑使用清肺排毒颗粒（汤）。
清肺排毒颗粒（汤）可降低死亡率（中等确信度）、转重率（低确信度），缩短住院时间（低至中等确信度）及核酸转阴时间（低确信度）。清肺排毒颗粒（汤）也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用[27-28]。此外还可选用疏风解毒胶囊（颗粒）、感冒清热胶囊（颗粒）、四季感冒片等具有疏风解表功效的中成药进行治疗，但由于目前暂无以上药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点4：针对发热、恶寒、咽痒、干咳、口咽干、便秘的非重型患者，考虑使用透解祛瘟颗粒。
透解祛瘟颗粒可缩短住院时间（中等确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度），在转重率（低确信度）结局上与对照组相比无差异。
实践要点5：针对高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄的非重型患者，考虑使用热毒宁注射液或喜炎平注射液。
热毒宁注射液可缩短住院时间（低确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度），在死亡率（低确信度）上与对照组相比无差异。患有高血压、肝肾疾病、心脏病等慢性疾病患者，应在医师指导下使用[29]。喜炎平注射液可缩短核酸转阴时间（中等确信度）、症状缓解时间（中等确信度），在转重率（低确信度）上与对照组相比无差异。喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员用药前详细询问患者过敏史，使用过程中加强监测[30]。热毒宁注射液和喜炎平注射液均严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药，如需联用，需先用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液（50 mL）以上冲洗输液器，或更换输液器，保持一定的时间间隔[29-30]。二者均需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
实践要点6：针对症状出现后5～7天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用莫诺拉韦。
莫诺拉韦可提高7天核酸转阴率（低确信度），降低住院率（中等确信度），缩短核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度）。在死亡率（低确信度）、住院时间（低确信度）结局上与对照组相比无差异。孕妇和哺乳期妇女不宜使用。根据目前信息，预计奥密克戎B.1.1.529变体对莫诺拉韦敏感[31]。
实践要点7：针对症状出现后5天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用奈玛特韦-利托那韦联合疗法（Paxlovid）。
奈玛特韦-利托那韦联合疗法可降低死亡率（低确信度）、住院率（中等确信度）。不会增加导致停药的不良反应的风险（高确信度），但服用过程可能会引起腹泻和味觉障碍（味觉丧失）。中度肾功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建议奈玛特韦减至150 mg，重度肾功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建议使用。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。根据目前信息，预计奥密克戎B.1.1.529变体及其BA.2亚变体对奈玛特韦-利托那韦敏感[32]。
实践要点8：针对有进展为重型的高风险患者，考虑使用VV116。
1项针对VV116对比奈玛特韦-利托那韦的非劣效性随机对照试验显示，针对COVID-19非重型高风险患者，在临床症状康复时间方面，VV116非劣于奈玛特韦-利托那韦（中等确信度），且不良事件更少（中等确信度）。在症状持续消退时间（中等确信度）及核酸检测首次呈阴性的时间（中等确信度）上，两组之间无明显差异。两组均无参与者死亡或进展至重型。但由于VV116暂未上市，使用时应考虑可及性。
实践要点9：针对症状出现后5天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用瑞德西韦。
瑞德西韦可降低住院率（中等确信度），但在死亡率（低确信度）和症状缓解时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。瑞德西韦需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。有研究显示，预计奥密克戎变体及其亚变体对瑞德西韦敏感[33]。
4.2 重型/危重型COVID-19患者
实践要点10：针对高热、烦躁、口渴的重型患者，考虑使用参黄颗粒或血必净注射液。
参黄颗粒可降低死亡率（低至极低确信度）、转危重率（低确信度）、机械通气率（低确信度），在住院时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，参黄颗粒还可提高出院率（极低确信度）。血必净注射液可降低转危重率（低确信度）、机械通气率（低确信度），缩短住院时间（低确信度）和症状缓解时间（低确信度），在核酸转阴率（极低确信度）、死亡率（低至极低确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，血必净注射液还可提高疾病转归率（低确信度）和患者出院率（极低确信度）。危重型患者若出现全身炎症反应或/和多器官衰竭也可使用血必净注射液进行治疗。血必净注射液禁止与其他注射剂配伍使用，若需与其他注射液同时使用，需以50mL生理盐水间隔，不能混合使用[34]。血必净注射液需在医疗机构由专业人员通过静脉注射方式给药，注射后个别患者可能会出现皮肤痒感[35]。重型患者若同时出现皮肤黏膜出血、口唇紫绀，需尽快前往就医，遵医嘱使用以上药物。
实践要点11：针对重型患者，应尽早考虑使用瑞德西韦。
瑞德西韦可降低机械通气率（中等确信度），在死亡率（低确信度）和症状缓解时间（中等确信度）上与对照组相比无差异。在使用瑞德西韦前和使用过程中均需监测肝、肾功能变化。瑞德西韦需经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。
实践要点12：针对症状出现5天后的重型/危重型患者，考虑使用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
皮质类固醇激素可降低死亡率（中等确信度）和机械通气率（中等确信度），其他关键结局的证据缺乏。皮质类固醇激素可通过静脉及口服方式给药，若出现肠功能障碍，可考虑以静脉注射方式给药。在给药过程中，无论患者是否患有糖尿病，都需对患者血糖水平进行监测。皮质类固醇激素对结核病患者和免疫功能低下人群的适用性不明确。IL-6受体抑制剂可降低死亡率（高确信度）、机械通气率（高确信度），缩短机械通气时长（低确信度）、住院时间（低确信度）、症状缓解时间（中等确信度）。IL-6受体抑制剂需在医疗机构由专业人员以静脉方式给药。巴瑞替尼可降低死亡率（中等确信度），缩短机械通气时长（低确信度），但其他关键结局的证据缺乏。可通过口服或将其碾碎与水混合、通过鼻胃管给药；同时需避免对已确诊全身多器官衰竭的患者使用。已住院的重型或危重型患者在充分考虑感染、药物相互作用风险后，可考虑是否联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
5 实践注意事项
① 对于非重型患者，采取以上药物治疗的同时，应做好对症支持治疗，如保持营养和水分摄入，充分休息，保持良好睡眠，高热者可行物理降温，并指导进行病情观察，密切随访。
② 对于重型患者，建议转诊至上级医院，考虑采取以上药物治疗的同时，应做好抗炎和抗凝治疗。
③ 对于重型、危重型患者，可开展中西医结合治疗，可以有效阻断或减缓重症向危重症的发展，促进重症向轻症的转变，降低病死率。
④ 出现以下症状提示有转重风险，需尽快就医：紫绀、呼吸困难初发或明显加重、氧饱和度≤93%、持续高热且服用退烧药无效、心率>130次/分或<40次/分、呼吸频率≥20次/分、出血性皮疹、轻微活动后明显感到气短、血压下降（收缩压<100 mmHg）甚至休克、胸痛、咯血、单侧肢体肿胀、神志异常、新发单侧或双侧肢体无力、不能平卧。
⑤ 药物的使用应基于临床诊断，考虑药物的有效性、安全性，并根据患者特征（高危因素、合并症、疾病严重程度）和患者偏好等进行选择。
⑥ 目前的实践要点在临床使用过程中，应注意人群的间接性，大部分纳入证据招募的患者主要为原始毒株感染，针对德尔塔和奥密克戎毒株的证据不足；西药相关证据主要来源于其他国家，来自中国本土化的证据极少。
⑦ 随着新冠病毒变异株的不断出现，目前循证医学证据不足，本版要览无法对感染不同毒株的患者进行分类推荐；此外，纳入研究也暂无法获得关于药物治疗疗效和安全性与患者特征、免疫状态、疾病严重程度等因素间的关系。
⑧ 高风险患者主要包括未接种疫苗者、老年人（≥65岁）或患有免疫缺陷和/或慢性疾病者，如糖尿病等。
⑨ 使用中药治疗时应注意：服用中成药时应注意避免多种药物同时使用，特别是与西药联用时；选择中成药时，除关注疗效，还需考虑辨证论治，必要时应至中医科就诊以指导用药；使用连花清瘟胶囊（颗粒）可能会出现轻度腹泻；脾胃虚寒腹泻者不宜使用葛根芩连丸；清肺排毒颗粒（汤）除应用于非重型患者，也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用；患有高血压、肝肾疾病、心脏病等慢性疾病患者，应在医师指导下使用热毒宁注射液；喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员用药前详细询问患者过敏史，使用过程中加强监测；热毒宁注射液和喜炎平注射液均严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药。二者均应在专门的医疗机构由专业人员进行输注；使用血必净注射液治疗重型患者时应谨慎考虑联合用药，且应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
⑩ 使用西药治疗非重型高风险患者时应注意：抗病毒药物奈玛特韦-利托那韦、莫诺拉韦、瑞德西韦适用于非重型的高风险人群，使用前应充分评估适应症；利托那韦与多种药物存在相互作用，使用前及用药期间可请临床药师会诊协助判断。一般可在奈玛特韦-利托那韦停用3天后恢复原有治疗药物；孕妇和哺乳期妇女不宜使用莫诺拉韦；中度肾功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建议奈玛特韦减至150 mg，重度肾功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建议使用奈玛特韦-利托那韦。孕妇和哺乳期妇女使用时应咨询临床医生；瑞德西韦需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
⑪ 使用皮质类固醇激素时需注意：皮质类固醇激素不适宜经皮或吸入给药、大剂量给药、长期给药或用作预防；皮质类固醇激素可通过静脉及口服方式给药，但若出现肠功能障碍，可考虑以静脉注射方式给药；在给药过程中，无论患者是否患有糖尿病，都需对患者血糖水平进行监测。
⑫ 使用IL-6受体抑制剂时需注意：需在医疗机构由专业人员以静脉方式给药；全身多器官衰竭患者不宜使用IL-6受体抑制剂或巴瑞替尼。
⑬ 联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂、巴瑞替尼时需注意：建议经专科评估后，与激素联用，避免单独使用IL-6受体抑制剂或巴瑞替尼；在充分考虑感染、药物相互作用风险后可考虑是否联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
⑭ COVID-19诊疗方案（试行第十版）中推荐阿兹夫定片治疗中型新冠病毒感染的成年患者，但由于目前尚无阿兹夫定的循证医学证据，因此本版中未对其形成实践要点。
6 未来研究建议
本版循证要览基于系统评价方法，评估了46种中药，根据标准仅14种药物达到形成实践要点标准，其余药物的证据尚不充分，结论确信度较低，因此在本版中暂未对其形成实践要点。
有关新冠病毒不同变异株的研究数量较少，随着变异株的不断出现，需要更多的临床研究来评估治疗COVID-19药物的有效性及安全性。尤其针对不同变异株，药物治疗的敏感性是否受到影响值得进一步研究。此外，目前针对中国人群新冠病毒感染的西医证据缺乏，未来需要更多临床研究来探讨人群适用性的问题。
未来需要更多预先指定亚组分析的研究来评估COVID-19药物治疗的疗效是否因患者特征（年龄、性别或合并症）、SARS-CoV-2毒株类型、免疫状态（既往SARS-CoV-2感染、疫苗接种状态）、症状持续时间或疾病严重程度而变化。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）所致的感染（corona virus disease 2019，COVID-19）仍在世界各地发展蔓延，给人类的生命健康带来了沉重负担[1-4]。截止北京时间2023年1月5日，中国大陆地区累计报告47余万例COVID-19确诊病例，其中包括死亡病例5 264例[5-6]。COVID-19大流行以来，国内采取有效措施应对多轮疫情流行冲击，成功避免了致病力较强的原始株、德尔塔变异株在国内广泛流行[7]。虽然奥密克戎变异株所致的重症和死亡比例降低，而传播隐匿性和效率明显增强[8]。面对疫情防控新形势，防控工作进入新阶段，国家解除了对COVID-19采取的甲类传染病预防、控制措施，不再对感染者实施隔离措施，防控对象逐渐由群体过渡向个体[4,7]。因此，感染者的自我防护及有效的药物干预指导变得尤为重要。
尽管目前已有大量COVID-19诊治的循证指南或循证动态指南发布，为临床诊疗提供了有效的循证指导；然而，国际学者为了更高效地将最佳证据快速转化到临床实践，除了对动态指南的方法不断进行优化外，提出了动态、快速实践要览（living, rapid practice points）的概念。美国医师协会（American College of Physicians，ACP）近两年也先后发布了《瑞德西韦能否用于治疗COVID-19患者》[9-12]、《SARS-CoV-2感染后抗体反应及其在自然免疫中的作用》[13-14]和《COVID-19患者的门诊治疗》[15]等多部实践要览，从而实现基于最佳研究证据，动态、快速地向临床医生提供诊断和治疗COVID-19的建议。
针对当前国内迅速变化的疫情防控形势，标准的临床实践指南由于制订周期长、证据转化效率低等特征，难以基于最新研究成果，及时、有效地向临床医生、感染者等提供循证实践指导。鉴于以上原因，兰州大学联合中国中医药循证医学中心等单位制订了《药物治疗新型冠状病毒感染快速动态循证要览》（以下简称“循证要览”），以期为各级医疗卫生机构的卫生工作者、公共卫生工作者、SARS-CoV-2感染者和公众提供循证决策依据。
1 临床关键问题
① 不同分型的SARS-CoV-2感染者如何选择有效的中西医药物治疗？
② 药物的有效性及安全性是否因感染者的基本特征（年龄、性别、合并症等）、SARS-CoV-2毒株类型、免疫状态（SARS-CoV-2感染史、疫苗接种状态、感染后时间等）、症状持续时间或疾病严重程度而异？
2 临床分型
参照世界卫生组织的分型标准，SARS-CoV-2感染者可分为三种临床分型：非重型、重型和危重型。其中，非重型感染者包括轻型和中型，轻型患者为临床症状轻微，影像学未见肺炎表现者，中型患者为具有发热和（或）呼吸道症状等肺炎相关临床表现，发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数正常或减少，影像学可见特征性SARS-CoV-2感染肺炎者；重型感染者具有发热、咳嗽、呼吸困难等典型肺炎表现；危重型感染者会出现呼吸衰竭、休克等症状（表1）[16-17]。除非重型及重型外，SARS-CoV-2感染者还包括无症状患者，包括：① 隐性感染者，全过程没有症状或症状很轻微；② 感染后处于潜伏期，未来可能会出现症状的人群。
表1
新型冠状病毒感染患者临床分型
3 循证要览形成方法
循证要览制订方法遵循由本团队发表的《快速动态循证要览制订方法与流程》[18]并严格管理可能存在的利益冲突。制订工作小组由23人组成，其中指导委员会10人，秘书组3人和证据评价组8人。实践要览中药部分证据来源于《中医药治疗轻型和中型COVID-19患者的有效性和安全性的系统评价》[19]和《中医药治疗重型和危重型COVID-19患者的系统评价》[20]，西药部分证据来源于《药物治疗COVID-19患者的动态系统评价和网状Meta分析》[21]和《WHO药物治疗COVID-19的动态指南》[17]。同时，证据评价组检索了截至2022年11月Epistemonikos COVID-19 LOVE数据库（https://iloveevidence.com/）以保证证据的完整性。证据汇总表包括纳入研究的研究类型、研究数量、样本量、效应量估计值、效应量大小及证据确信度。不同结局决策阈值以《WHO药物治疗COVID-19动态指南》[17]为参考，结合专家共识形成，二分类变量的决策阈值通过绝对效应量计算获得相对危险度（risk ratio，RR）阈值（标准见表2）。本实践要览建议的中药用药为证据相对充分的药物，经核心专家组讨论定义证据相对充分的标准为：数据来源于样本量>100例的随机对照试验，或样本量>500例的观察性研究，且在患者重要结局上呈现出临床重要意义（至少达到小效应阈值）；对证据不充分的药物，仅在“未来研究建议”部分单独呈现。西药的推荐意见主要参考《WHO药物治疗COVID-19动态指南》[17]，结合《药物治疗COVID-19患者的动态系统评价和网状Meta分析》[21]提供证据基础的描述。对不建议使用的药物，本版实践要览暂不关注。由证据评价组和秘书组紧密协作，完成证据汇总整理后，起草循证要览初稿，并经过内部交叉修改完善后，递交指导委员会进行修改完善，并于2023年1月7日召开线上会议，对完善后的循证要览进行逐条审核、修改和最终定稿，并批准投稿与发布。本实践要览将通过以下途径传播与实施：① 在学术期刊公开发表；② 在相关学术会议进行解读；③ 以图片或视频等可视化形式通过微信或其他媒体进行传播和推广。
表2
不同结局决策阈值
4 循证要览
表3呈现了循证要览中针对不同人群的用药鉴别要点及用法用量，图1呈现了COVID-19患者药物治疗流程，图2、图3呈现了药物治疗COVID-19的证据汇总结果。选择COVID-19的治疗方法应基于临床诊断、药物的有效性及安全性、患者特征（如高风险因素、合并症、疾病严重程度）和患者偏好进行个体化决策。
表3
针对不同人群的用药鉴别要点及用法用量
图1
COVID-19患者药物治疗流程图
图2
药物治疗COVID-19非重型证据汇总结果
图3
药物治疗COVID-19重型/危重型证据汇总结果
4.1 非重型COVID-19患者
实践要点1：针对恶心呕吐、腹泻的非重型患者，考虑使用寒湿疫方或葛根芩连丸。
寒湿疫方可降低非重型患者转重率（低确信度），其他关键结局的证据缺乏。寒湿疫方主要成分为：麻黄6 g、生石膏15 g、炒苦杏仁9 g、羌活15 g、葶苈子15 g、绵马贯众9 g、地龙15 g、徐长卿15 g、广藿香15 g、佩兰9 g、苍术15 g、茯苓45 g、白术30 g、焦麦芽9 g、焦山楂9 g、焦神曲9 g、厚朴15 g、焦槟榔9 g、草果9 g、生姜15 g[22]。葛根芩连丸可缩短核酸转阴时间（低确信度）及症状缓解时间（低确信度），研究结果显示在治疗过程中未出现转重和死亡患者，脾胃虚寒腹泻者不适用[23]。此外还可选用藿香正气胶囊（丸、水、口服液）进行治疗，伴便秘者还可服用防风通圣丸（颗粒），但由于目前暂无以上两种药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点2：针对咽痛明显、发热、肌肉酸痛或咳嗽的非重型患者，考虑使用化湿败毒颗粒（汤）、金银花口服液、金花清感颗粒、宣肺败毒颗粒（汤）、连花清瘟胶囊（颗粒）或热炎宁合剂。
化湿败毒颗粒（汤）可降低非重型患者转重率（中等确信度），在核酸转阴率（低确信度）、住院时间（低确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。金银花口服液可降低转重率（低确信度），缩短住院时间（低确信度）及核酸转阴时间（低确信度），在7天核酸转阴率（低确信度）上与对照组相比无差异。金花清感颗粒可降低转重率（中等确信度）、缩短核酸转阴时间（极低确信度），在7天核酸转阴率（中等确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，金花清感颗粒还可显著提高治疗总有效率（中等确信度），提高7天发热症状缓解率（低确信度）和生活质量（P<0.01），缩短咳嗽、咳痰、喉咙痛、呼吸困难、头痛、鼻塞、疲劳和肌痛等症状的中位恢复时间（P<0.01）。宣肺败毒颗粒（汤）可缩短住院时间（极低确信度）及核酸转阴时间（极低确信度），其他关键结局的证据缺乏，心动过速者不适用[24]。连花清瘟胶囊（颗粒）可降低死亡率（低确信度）、转重率（中等确信度），缩短核酸转阴时间（低确信度）和症状缓解时间（低确信度）。在7天核酸转阴率结局上与对照组相比无差异。连花清瘟胶囊（颗粒）还可提高无症状感染人群7天核酸转阴率（低确信度）、缩短核酸转阴时间（低确信度）、减少由无症状转为有症状比例和转为非重型的比例（低确信度）。使用连花清瘟胶囊（颗粒）可能会出现轻度腹泻[25]。热炎宁合剂可缩短住院时间（中等确信度）、病毒清除时间（中等确信度）。热炎宁合剂还可提高无症状感染人群7天核酸转阴率（中等确信度），并降低无症状转为有症状的比例（中等确信度）。纳入研究显示，热炎宁合剂可能对奥密克戎变异株感染的无症状患者敏感[26]。此外还可选用银黄清肺胶囊、六神丸、双黄连口服液等具有疏风清热、化湿解表、清热解毒功效的中成药进行治疗，但由于目前暂无以上药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点3：针对鼻塞流涕、咳嗽、低热、恶风寒、倦怠乏力的非重型患者，考虑使用清肺排毒颗粒（汤）。
清肺排毒颗粒（汤）可降低死亡率（中等确信度）、转重率（低确信度），缩短住院时间（低至中等确信度）及核酸转阴时间（低确信度）。清肺排毒颗粒（汤）也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用[27-28]。此外还可选用疏风解毒胶囊（颗粒）、感冒清热胶囊（颗粒）、四季感冒片等具有疏风解表功效的中成药进行治疗，但由于目前暂无以上药物针对新冠感染的直接证据，因此本版未针对其形成实践要点。
实践要点4：针对发热、恶寒、咽痒、干咳、口咽干、便秘的非重型患者，考虑使用透解祛瘟颗粒。
透解祛瘟颗粒可缩短住院时间（中等确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度），在转重率（低确信度）结局上与对照组相比无差异。
实践要点5：针对高热、微恶风寒、头痛身痛、咳嗽、痰黄的非重型患者，考虑使用热毒宁注射液或喜炎平注射液。
热毒宁注射液可缩短住院时间（低确信度）、核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度），在死亡率（低确信度）上与对照组相比无差异。患有高血压、肝肾疾病、心脏病等慢性疾病患者，应在医师指导下使用[29]。喜炎平注射液可缩短核酸转阴时间（中等确信度）、症状缓解时间（中等确信度），在转重率（低确信度）上与对照组相比无差异。喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员用药前详细询问患者过敏史，使用过程中加强监测[30]。热毒宁注射液和喜炎平注射液均严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药，如需联用，需先用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液（50 mL）以上冲洗输液器，或更换输液器，保持一定的时间间隔[29-30]。二者均需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
实践要点6：针对症状出现后5～7天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用莫诺拉韦。
莫诺拉韦可提高7天核酸转阴率（低确信度），降低住院率（中等确信度），缩短核酸转阴时间（低确信度）、症状缓解时间（低确信度）。在死亡率（低确信度）、住院时间（低确信度）结局上与对照组相比无差异。孕妇和哺乳期妇女不宜使用。根据目前信息，预计奥密克戎B.1.1.529变体对莫诺拉韦敏感[31]。
实践要点7：针对症状出现后5天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用奈玛特韦-利托那韦联合疗法（Paxlovid）。
奈玛特韦-利托那韦联合疗法可降低死亡率（低确信度）、住院率（中等确信度）。不会增加导致停药的不良反应的风险（高确信度），但服用过程可能会引起腹泻和味觉障碍（味觉丧失）。中度肾功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建议奈玛特韦减至150 mg，重度肾功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建议使用。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。根据目前信息，预计奥密克戎B.1.1.529变体及其BA.2亚变体对奈玛特韦-利托那韦敏感[32]。
实践要点8：针对有进展为重型的高风险患者，考虑使用VV116。
1项针对VV116对比奈玛特韦-利托那韦的非劣效性随机对照试验显示，针对COVID-19非重型高风险患者，在临床症状康复时间方面，VV116非劣于奈玛特韦-利托那韦（中等确信度），且不良事件更少（中等确信度）。在症状持续消退时间（中等确信度）及核酸检测首次呈阴性的时间（中等确信度）上，两组之间无明显差异。两组均无参与者死亡或进展至重型。但由于VV116暂未上市，使用时应考虑可及性。
实践要点9：针对症状出现后5天内并且有进展为重型的高风险患者，考虑使用瑞德西韦。
瑞德西韦可降低住院率（中等确信度），但在死亡率（低确信度）和症状缓解时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。瑞德西韦需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。有研究显示，预计奥密克戎变体及其亚变体对瑞德西韦敏感[33]。
4.2 重型/危重型COVID-19患者
实践要点10：针对高热、烦躁、口渴的重型患者，考虑使用参黄颗粒或血必净注射液。
参黄颗粒可降低死亡率（低至极低确信度）、转危重率（低确信度）、机械通气率（低确信度），在住院时间（极低确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，参黄颗粒还可提高出院率（极低确信度）。血必净注射液可降低转危重率（低确信度）、机械通气率（低确信度），缩短住院时间（低确信度）和症状缓解时间（低确信度），在核酸转阴率（极低确信度）、死亡率（低至极低确信度）上与对照组相比无差异。研究显示，血必净注射液还可提高疾病转归率（低确信度）和患者出院率（极低确信度）。危重型患者若出现全身炎症反应或/和多器官衰竭也可使用血必净注射液进行治疗。血必净注射液禁止与其他注射剂配伍使用，若需与其他注射液同时使用，需以50mL生理盐水间隔，不能混合使用[34]。血必净注射液需在医疗机构由专业人员通过静脉注射方式给药，注射后个别患者可能会出现皮肤痒感[35]。重型患者若同时出现皮肤黏膜出血、口唇紫绀，需尽快前往就医，遵医嘱使用以上药物。
实践要点11：针对重型患者，应尽早考虑使用瑞德西韦。
瑞德西韦可降低机械通气率（中等确信度），在死亡率（低确信度）和症状缓解时间（中等确信度）上与对照组相比无差异。在使用瑞德西韦前和使用过程中均需监测肝、肾功能变化。瑞德西韦需经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。孕妇及哺乳期妇女应与医生共同商议决定是否使用。
实践要点12：针对症状出现5天后的重型/危重型患者，考虑使用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
皮质类固醇激素可降低死亡率（中等确信度）和机械通气率（中等确信度），其他关键结局的证据缺乏。皮质类固醇激素可通过静脉及口服方式给药，若出现肠功能障碍，可考虑以静脉注射方式给药。在给药过程中，无论患者是否患有糖尿病，都需对患者血糖水平进行监测。皮质类固醇激素对结核病患者和免疫功能低下人群的适用性不明确。IL-6受体抑制剂可降低死亡率（高确信度）、机械通气率（高确信度），缩短机械通气时长（低确信度）、住院时间（低确信度）、症状缓解时间（中等确信度）。IL-6受体抑制剂需在医疗机构由专业人员以静脉方式给药。巴瑞替尼可降低死亡率（中等确信度），缩短机械通气时长（低确信度），但其他关键结局的证据缺乏。可通过口服或将其碾碎与水混合、通过鼻胃管给药；同时需避免对已确诊全身多器官衰竭的患者使用。已住院的重型或危重型患者在充分考虑感染、药物相互作用风险后，可考虑是否联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
5 实践注意事项
① 对于非重型患者，采取以上药物治疗的同时，应做好对症支持治疗，如保持营养和水分摄入，充分休息，保持良好睡眠，高热者可行物理降温，并指导进行病情观察，密切随访。
② 对于重型患者，建议转诊至上级医院，考虑采取以上药物治疗的同时，应做好抗炎和抗凝治疗。
③ 对于重型、危重型患者，可开展中西医结合治疗，可以有效阻断或减缓重症向危重症的发展，促进重症向轻症的转变，降低病死率。
④ 出现以下症状提示有转重风险，需尽快就医：紫绀、呼吸困难初发或明显加重、氧饱和度≤93%、持续高热且服用退烧药无效、心率>130次/分或<40次/分、呼吸频率≥20次/分、出血性皮疹、轻微活动后明显感到气短、血压下降（收缩压<100 mmHg）甚至休克、胸痛、咯血、单侧肢体肿胀、神志异常、新发单侧或双侧肢体无力、不能平卧。
⑤ 药物的使用应基于临床诊断，考虑药物的有效性、安全性，并根据患者特征（高危因素、合并症、疾病严重程度）和患者偏好等进行选择。
⑥ 目前的实践要点在临床使用过程中，应注意人群的间接性，大部分纳入证据招募的患者主要为原始毒株感染，针对德尔塔和奥密克戎毒株的证据不足；西药相关证据主要来源于其他国家，来自中国本土化的证据极少。
⑦ 随着新冠病毒变异株的不断出现，目前循证医学证据不足，本版要览无法对感染不同毒株的患者进行分类推荐；此外，纳入研究也暂无法获得关于药物治疗疗效和安全性与患者特征、免疫状态、疾病严重程度等因素间的关系。
⑧ 高风险患者主要包括未接种疫苗者、老年人（≥65岁）或患有免疫缺陷和/或慢性疾病者，如糖尿病等。
⑨ 使用中药治疗时应注意：服用中成药时应注意避免多种药物同时使用，特别是与西药联用时；选择中成药时，除关注疗效，还需考虑辨证论治，必要时应至中医科就诊以指导用药；使用连花清瘟胶囊（颗粒）可能会出现轻度腹泻；脾胃虚寒腹泻者不宜使用葛根芩连丸；清肺排毒颗粒（汤）除应用于非重型患者，也可在重型患者中使用，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用；患有高血压、肝肾疾病、心脏病等慢性疾病患者，应在医师指导下使用热毒宁注射液；喜炎平注射液易发生过敏反应，建议医护人员用药前详细询问患者过敏史，使用过程中加强监测；热毒宁注射液和喜炎平注射液均严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药。二者均应在专门的医疗机构由专业人员进行输注；使用血必净注射液治疗重型患者时应谨慎考虑联合用药，且应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
⑩ 使用西药治疗非重型高风险患者时应注意：抗病毒药物奈玛特韦-利托那韦、莫诺拉韦、瑞德西韦适用于非重型的高风险人群，使用前应充分评估适应症；利托那韦与多种药物存在相互作用，使用前及用药期间可请临床药师会诊协助判断。一般可在奈玛特韦-利托那韦停用3天后恢复原有治疗药物；孕妇和哺乳期妇女不宜使用莫诺拉韦；中度肾功能不全者（eGFR：30～59 mL/min）建议奈玛特韦减至150 mg，重度肾功能不全者（eGFR<30 mL/min）不建议使用奈玛特韦-利托那韦。孕妇和哺乳期妇女使用时应咨询临床医生；瑞德西韦需要经静脉给药，应在专门的医疗机构由专业人员进行输注。
⑪ 使用皮质类固醇激素时需注意：皮质类固醇激素不适宜经皮或吸入给药、大剂量给药、长期给药或用作预防；皮质类固醇激素可通过静脉及口服方式给药，但若出现肠功能障碍，可考虑以静脉注射方式给药；在给药过程中，无论患者是否患有糖尿病，都需对患者血糖水平进行监测。
⑫ 使用IL-6受体抑制剂时需注意：需在医疗机构由专业人员以静脉方式给药；全身多器官衰竭患者不宜使用IL-6受体抑制剂或巴瑞替尼。
⑬ 联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂、巴瑞替尼时需注意：建议经专科评估后，与激素联用，避免单独使用IL-6受体抑制剂或巴瑞替尼；在充分考虑感染、药物相互作用风险后可考虑是否联用皮质类固醇激素、IL-6受体抑制剂和巴瑞替尼。
⑭ COVID-19诊疗方案（试行第十版）中推荐阿兹夫定片治疗中型新冠病毒感染的成年患者，但由于目前尚无阿兹夫定的循证医学证据，因此本版中未对其形成实践要点。
6 未来研究建议
本版循证要览基于系统评价方法，评估了46种中药，根据标准仅14种药物达到形成实践要点标准，其余药物的证据尚不充分，结论确信度较低，因此在本版中暂未对其形成实践要点。
有关新冠病毒不同变异株的研究数量较少，随着变异株的不断出现，需要更多的临床研究来评估治疗COVID-19药物的有效性及安全性。尤其针对不同变异株，药物治疗的敏感性是否受到影响值得进一步研究。此外，目前针对中国人群新冠病毒感染的西医证据缺乏，未来需要更多临床研究来探讨人群适用性的问题。
未来需要更多预先指定亚组分析的研究来评估COVID-19药物治疗的疗效是否因患者特征（年龄、性别或合并症）、SARS-CoV-2毒株类型、免疫状态（既往SARS-CoV-2感染、疫苗接种状态）、症状持续时间或疾病严重程度而变化。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
