炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累及胃肠道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）[1]。在过去的10年间，北美和欧洲的IBD确诊人数已分别超过150万和200万[2]。如今，IBD发病率在世界范围内正发生变化，南美洲、东欧、亚洲和非洲发病率正在迅速上升，许多国家的发病率超过0.3%[3,4]。由于IBD的终身性和不可治愈性，给社会和个人带来了巨大的经济和社会负担，已成为全球性的公共卫生挑战[3]。然而，IBD的发病机制尚不清楚，越来越多的证据表明宿主、环境和肠道微生物之间的复杂相互作用可能会在遗传易感个体中引发免疫介导的炎症[5,6]。
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）也被称为X综合征，是以肥胖和胰岛素抵抗为特征的代谢紊乱症候群，包括中心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压这四大心血管风险因素的聚集[7,8]。最近的研究结果表明，MS和IBD在病理生理特征上存在相似之处，包括脂肪组织失调、免疫反应不足和长期慢性炎症[9,10]。多项观察性研究显示，MS与IBD之间存在适度相关性[11,12]。一项流行病学调查研究[12]表明，MS在CD和UC患者中的发生率高于非IBD对照组，尤其是在CD患者中效应更具有统计学意义，且MS的存在可能会增加CD患者的住院率[13]。然而，另一些研究[14,15]结果表明，MS在IBD患者中的发生率似乎与健康对照组相当，两种疾病之间的潜在致病性关联仍不清楚，因果关系也尚未建立。
孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是用于流行病学研究中探究暴露和结局之间因果关系的经典方法。MR使用遗传变异作为与暴露因素强相关的工具变量（instrumental variables，IV）来进行因果推断[16]，这些遗传变异在减数分裂时随机分配，因此独立于观察性研究中潜在混杂因素和反向因果的影响[17,18]。尽管许多流行病学研究表明这两种慢性炎症性疾病之间可能存在关联，但目前尚有争议。因此，本研究基于双向MR方法探究基因预测的MS和IBD之间因果关系的可能，以期为IBD的发生发展提供新的假说和防治措施。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究通过双向两样本MR方法探究基因预测的MS和IBD之间的因果关系。通过筛选与MS具有强相关的遗传变异作为IV，以探究其对于IBD（包括CD和UC）的因果影响。此外，反向MR分析还评估了反向因果关系的可能。MR分析遵循三个核心假设：① 相关性假设：遗传IV与暴露因素强相关；② 独立性假设：遗传IV独立于影响“暴露-结局”的混杂因素；③ 排他性假设：遗传IV只能通过暴露影响结局。本研究结果根据STROBE-MR规范进行报告。
1.2 数据来源
MS的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）数据来源于英国生物银行数据库，该数据集的样本量为291 107例，其中包括59 677例MS病例和231 430例对照病例[19]。IBD的GWAS数据来源于一项全面的Meta分析，该数据集样本量为59 957例，其中包括40 266例CD病例和45 975例UC病例[20]。与暴露和结局有关的详细数据信息见表1。
表1
代谢综合征和炎症性肠病的GWAS汇总数据信息表
1.3 IV的筛选
首先，我们在GWAS数据库中使用P<5×10−8作为筛选条件提取出与MS具有强相关的遗传变异作为IV，通过设置连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）参数r2=0.001，kb=10 000，以保证各个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）之间相互独立，避免出现具有强效应的LD以导致结果出现偏倚[17]。使用PhenoScanner V2寻找并去除与混杂因素（如二型糖尿病[21]、冠状动脉疾病[22]、慢性缺血性心脏病[23]等）相关的SNP，并将暴露和结局进行同方向纠正以去除回文SNP。接着，我们通过F=
，计算F统计值以筛选弱IV，β为SNP对暴露因素的效应值，SE（standard error）为β的标准误，当F>10时，表明结果不受弱IV带来的偏倚[24]。此外，还进行了“暴露-结果”通路的Steiger方向性检验，该方法主要用于检验是否存在与结果的相关性比与暴露的相关性更强的IV，如果IV符合标准，则Steiger方向性检验结果为“TURE”，否则为“FALSE”[25]，我们排除了测试结果为“FALSE”的IV。
1.4 MR分析
本研究采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）、MR-Egger回归法和加权中位数法（weighted median，WM）对暴露和结局之间的因果效应进行估计。IVW方法作为MR最主要的分析方法，通过计算与单个SNP相对应的Wald比率，并对所有SNP的Wald比值进行加权和组合[26]。MR-Egger回归法提供了独立于IV有效性的相对稳健的估计，并且可以利用截距测试来检测水平多效性的存在[27]。WM方法对无效IV的因果效应产生了更稳健的估计。在散点图分析中，本研究还补充了另外两种MR方法，包括加权模式法和简单模式法。与其他方法相比，加权模式法需要较少的样本量，同时可以确保较小的误差和更低的错误率。简单模式法能够将具有相似因果效应的SNP分组在一起，根据估计的效应是否相似来进行因果推断[28]。反向MR分析亦然。
1.5 敏感性分析和异质性检验
本研究采用基于IVW法的Cochran’s Q检验来探究异质性的存在，以P<0.05作为判断异质性水平的标准；同时，进行了MR-PRESSO异常值测试，以检测和去除MR分析中的水平多效性异常值[29]。此外，MR-Egger回归分析用来评估水平多效性的可能，当P<0.05时，表明存在多效性。最后，还进行了留一法敏感性分析，以评估当去除单个SNP时结果是否稳健[30]。
所有统计分析均使用R studio（版本4.2.5）进行。IVW，MR-Egger回归和WM方法使用“TwoSampleMR”软件包（版本0.5.6）进行。MR-PRESSO测试使用“MRPRESSO”软件包进行（版本1.0）。
2 结果
2.1 MS和IBD之间的因果关系
2.1.1 IV
本研究采用P<5×10−8对MS的GWAS数据进行筛选，得到85个与MS具有强相关的SNP，去除了17个存在混杂因素的SNP（包括肠道菌群[31]、心血管疾病[22]、2型糖尿病[21]及阿尔茨海默症[32]相关的SNP），共纳入68个SNP进行MR分析，单个IV的F值从29.757到758.109，均大于10，减少了弱IV带来的偏倚。在与IBD整体数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，MR-PRESSO去除了一个异常值，Steiger滤波方向性检验去除了6个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入43个SNP进行MR分析；在与CD数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，Steiger滤波方向性检验去除8个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入42个SNP进行MR分析；最后，在与UC的结局数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，Steiger滤波方向性检验去除4个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入46个SNP进行MR分析。
2.1.2 MR分析
IVW方法显示，基因预测的MS与IBD整体［OR=1.113，95%CI（1.020，1.216），P=0.017］和CD［OR=1.195，95%CI（1.072，1.333），P=0.001］发生风险增加相关。在MS和IBD的MR补充方法中，MR-Egger回归结果也显示了因果效应的一致性。在MS和CD的补充方法中，WM和MR-Egger回归均得到了与IVW一致的结果。三种方法的MR分析结果见图1。散点图也展示出同样的趋势，见图2。然而，我们并没有发现MS和UC因果关联的证据。
图1
MS与IBD、CD和UC因果关联的森林图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎。
图2
MS和IBD、CD因果关联的散点图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病。
2.1.3 敏感性分析结果
Cochran’s Q检验结果显示，统计量QIBD=69.126（P=0.005），QCD=61.023（P=0.023），提示有异质性的存在，因此采用随机效应模型来解释结果。MR-Egger敏感性分析结果显示，PIBD=0.089，PCD=0.066，不存在多效性。此外，留一法敏感性分析显示，MS和IBD、CD之间的因果关联不受单个SNP的影响。见附件图1、附件图2。
2.2 反向MR分析结果
2.2.1 IV
设置P<5×10−8为筛选阈值，我们从IBD整体的GWAS数据库中筛选出117个显著相关的SNP，去除19个具有混杂因素的SNP以及12个具有回文结构的SNP，最终共纳入85个SNP进行MR分析；在CD的GWAS数据库中共筛选出89个具有强相关的SNP，去除19个存在混杂因素的SNP和5个具有回文结构的SNP，最终共纳入56个SNP进行MR分析；在UC的GWAS数据库中，共筛选出62个与UC显著相关的SNP作为IV，去除19个具有混杂因素的SNP和6个回文SNP后，最终共纳入34个SNP进行MR分析。其中，去除的混杂因素信息包括1型糖尿病[33]、2型糖尿病[34]、BMI[35]、体重[36]、高胆固醇[37]、高血压[38]、心血管疾病[39]等。IBD、CD和UC纳入的SNP中单个IV的F值从29.793到500.603，避免了弱IV带来的偏倚。此外，所有IV的Steiger滤波方向性检验结果均为“TURE”。
2.2.2 反向MR分析
IVW的结果显示，基因预测的UC与MS风险降低相关［OR=0.969，95%CI（0.948，0.991），P=0.005］（图3）。两种补充方法和散点图均显示了同样的趋势（图4）。留一法敏感性分析表明因果估计不太可能受到某些SNP效应的影响（附件图3）。Cochran’s Q结果显示，QUC=50.001（P=0.029）提示可能存在异质性，因此用随机效应模型解释结果。MR-Egger截距测试结果表明未发现水平多效性的存在（截距值<0.001，P=0.952）。
图3
IBD、CD和UC与MS因果关联的森林图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎。
图4
UC和MS因果关联的散点图
MS：代谢综合征；UC：溃疡性结肠炎。
3 讨论
本研究采用双向MR分析方法，从遗传学的角度探究了基因预测的MS和IBD之间的双向因果关联，结果表明，MS与IBD整体和CD发生风险增加存在关联；反向MR结果显示，UC与MS发生风险降低有关。
本研究显示的MS和IBD的潜在因果关系与先前的观察性研究结果一致。Dragasevic等[12]研究表明，MS在CD（36%）和UC（29.6%）患者中的发生率高于非IBD对照组（13.3%），MS、中心性肥胖和血脂异常可能是IBD发病的重要因素。另一项超过1 000万人群的队列研究[40]表明，人群基线时点腹部肥胖与1.4倍的CD高风险独立相关，但未发现与UC风险增加的证据。此外，来自欧洲和美国的基于4个前瞻性队列的研究[41]也发现，作为腹部肥胖测量标准的腰围和腰臀比值，与CD的发生风险呈正向线性相关。这一潜在关联主要归因于以下假说：① 脂肪组织失调。脂肪组织似乎是MS发病机制的核心参与者。最近的研究表明，脂肪组织不仅是脂肪酸的储存场所，还承担着调节身体能量平衡的重要功能。当摄入过多卡路里时，脂肪细胞会变得肥大，从而导致中心性肥胖的发生[13]。如果机体持续处于这种状态，脂肪细胞会受到氧化应激影响并陷入混乱，进而导致脂肪因子水平异常，如瘦素、脂联素和内脂素等的失衡[42,43]。而CD和UC的发生发展均与高抵抗素血症、内脂血症和低瘦素血症有关[44]。② 肠道微生态的不平衡。MS和IBD均导致了肠道环境的病理变化，影响了肠道微生物群之间的共生关系。这种不平衡促使某些微生物群在高度炎症和氧化的肠道中大量繁殖，同时抑制了厌氧微生物的生长[45]。在MS和IBD中，微生物失调状态以及微生物种类的分布结果显示出相似性，例如肠杆菌属、布劳氏菌属和瘤球菌属在MS和IBD中存在增加，而特定梭状芽孢杆菌属、粪杆菌属和罗斯布氏菌属的存在减少[46-49]，因此异常微生物群可能是二者之间潜在作用的罪魁祸首。③ 炎症的介导。先前的研究表明，内脏脂肪组织代谢异常所产生的炎症可能在MS和IBD的慢性全身性炎症中发挥着重要作用[13,50]。内脏脂肪组织由肥大的脂肪细胞组成，在MS的病理生理过程中起着核心作用，这些细胞分泌了异常水平的脂肪因子和促炎细胞因子，导致M1巨噬细胞浸润并引发低度慢性炎症[12,13]，这可能在介导IBD发生以及增强疾病活动性中扮演着重要角色。
此外，反向MR分析表明UC与MS发生风险降低有关，这与Dragasevic等[12]的研究结果一致，IBD患者MS特征表现为总胆固醇和HDL降低。多项研究[14,51,52]显示，UC患者与体重减轻、低胆固醇血症等MS的核心要素均相关。这可能是由于IBD患者肠道功能紊乱导致营养物质摄入减少，营养成分吸收障碍和营养物质流失过多有关[12,45]。然而，这似乎与先前的一项研究结果不一致，Yalçın等[53]针对82名IBD患者的观察性研究表明，相较于对照组，IBD患者MS患病风险增加了2.67倍。但在该研究中，年龄为重要的混杂因素，当对年龄进行独立分组后，40岁以下组别中UC和CD患者MS患病风险差异无统计学意义。
本研究的局限性：① 只对MS整体进行了MR分析，对于MS的各个组成部分没有进行深入探索；② 研究数据均来自欧洲人群，推广到其他人群可能存在一定的局限性。
总之，本研究基于双向两样本MR方法为MS和IBD整体以及CD之间的因果关系提供了证据，反向MR分析也观察到了UC和MS风险降低存在关联，提示加强对MS患者的预防、管理和治疗可能在一定程度上降低IBD的发病风险。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种主要累及胃肠道的慢性复发性炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）[1]。在过去的10年间，北美和欧洲的IBD确诊人数已分别超过150万和200万[2]。如今，IBD发病率在世界范围内正发生变化，南美洲、东欧、亚洲和非洲发病率正在迅速上升，许多国家的发病率超过0.3%[3,4]。由于IBD的终身性和不可治愈性，给社会和个人带来了巨大的经济和社会负担，已成为全球性的公共卫生挑战[3]。然而，IBD的发病机制尚不清楚，越来越多的证据表明宿主、环境和肠道微生物之间的复杂相互作用可能会在遗传易感个体中引发免疫介导的炎症[5,6]。
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）也被称为X综合征，是以肥胖和胰岛素抵抗为特征的代谢紊乱症候群，包括中心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压这四大心血管风险因素的聚集[7,8]。最近的研究结果表明，MS和IBD在病理生理特征上存在相似之处，包括脂肪组织失调、免疫反应不足和长期慢性炎症[9,10]。多项观察性研究显示，MS与IBD之间存在适度相关性[11,12]。一项流行病学调查研究[12]表明，MS在CD和UC患者中的发生率高于非IBD对照组，尤其是在CD患者中效应更具有统计学意义，且MS的存在可能会增加CD患者的住院率[13]。然而，另一些研究[14,15]结果表明，MS在IBD患者中的发生率似乎与健康对照组相当，两种疾病之间的潜在致病性关联仍不清楚，因果关系也尚未建立。
孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是用于流行病学研究中探究暴露和结局之间因果关系的经典方法。MR使用遗传变异作为与暴露因素强相关的工具变量（instrumental variables，IV）来进行因果推断[16]，这些遗传变异在减数分裂时随机分配，因此独立于观察性研究中潜在混杂因素和反向因果的影响[17,18]。尽管许多流行病学研究表明这两种慢性炎症性疾病之间可能存在关联，但目前尚有争议。因此，本研究基于双向MR方法探究基因预测的MS和IBD之间因果关系的可能，以期为IBD的发生发展提供新的假说和防治措施。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究通过双向两样本MR方法探究基因预测的MS和IBD之间的因果关系。通过筛选与MS具有强相关的遗传变异作为IV，以探究其对于IBD（包括CD和UC）的因果影响。此外，反向MR分析还评估了反向因果关系的可能。MR分析遵循三个核心假设：① 相关性假设：遗传IV与暴露因素强相关；② 独立性假设：遗传IV独立于影响“暴露-结局”的混杂因素；③ 排他性假设：遗传IV只能通过暴露影响结局。本研究结果根据STROBE-MR规范进行报告。
1.2 数据来源
MS的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）数据来源于英国生物银行数据库，该数据集的样本量为291 107例，其中包括59 677例MS病例和231 430例对照病例[19]。IBD的GWAS数据来源于一项全面的Meta分析，该数据集样本量为59 957例，其中包括40 266例CD病例和45 975例UC病例[20]。与暴露和结局有关的详细数据信息见表1。
表1
代谢综合征和炎症性肠病的GWAS汇总数据信息表
1.3 IV的筛选
首先，我们在GWAS数据库中使用P<5×10−8作为筛选条件提取出与MS具有强相关的遗传变异作为IV，通过设置连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）参数r2=0.001，kb=10 000，以保证各个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）之间相互独立，避免出现具有强效应的LD以导致结果出现偏倚[17]。使用PhenoScanner V2寻找并去除与混杂因素（如二型糖尿病[21]、冠状动脉疾病[22]、慢性缺血性心脏病[23]等）相关的SNP，并将暴露和结局进行同方向纠正以去除回文SNP。接着，我们通过F=，计算F统计值以筛选弱IV，β为SNP对暴露因素的效应值，SE（standard error）为β的标准误，当F>10时，表明结果不受弱IV带来的偏倚[24]。此外，还进行了“暴露-结果”通路的Steiger方向性检验，该方法主要用于检验是否存在与结果的相关性比与暴露的相关性更强的IV，如果IV符合标准，则Steiger方向性检验结果为“TURE”，否则为“FALSE”[25]，我们排除了测试结果为“FALSE”的IV。
1.4 MR分析
本研究采用逆方差加权法（inverse-variance weighted，IVW）、MR-Egger回归法和加权中位数法（weighted median，WM）对暴露和结局之间的因果效应进行估计。IVW方法作为MR最主要的分析方法，通过计算与单个SNP相对应的Wald比率，并对所有SNP的Wald比值进行加权和组合[26]。MR-Egger回归法提供了独立于IV有效性的相对稳健的估计，并且可以利用截距测试来检测水平多效性的存在[27]。WM方法对无效IV的因果效应产生了更稳健的估计。在散点图分析中，本研究还补充了另外两种MR方法，包括加权模式法和简单模式法。与其他方法相比，加权模式法需要较少的样本量，同时可以确保较小的误差和更低的错误率。简单模式法能够将具有相似因果效应的SNP分组在一起，根据估计的效应是否相似来进行因果推断[28]。反向MR分析亦然。
1.5 敏感性分析和异质性检验
本研究采用基于IVW法的Cochran’s Q检验来探究异质性的存在，以P<0.05作为判断异质性水平的标准；同时，进行了MR-PRESSO异常值测试，以检测和去除MR分析中的水平多效性异常值[29]。此外，MR-Egger回归分析用来评估水平多效性的可能，当P<0.05时，表明存在多效性。最后，还进行了留一法敏感性分析，以评估当去除单个SNP时结果是否稳健[30]。
所有统计分析均使用R studio（版本4.2.5）进行。IVW，MR-Egger回归和WM方法使用“TwoSampleMR”软件包（版本0.5.6）进行。MR-PRESSO测试使用“MRPRESSO”软件包进行（版本1.0）。
2 结果
2.1 MS和IBD之间的因果关系
2.1.1 IV
本研究采用P<5×10−8对MS的GWAS数据进行筛选，得到85个与MS具有强相关的SNP，去除了17个存在混杂因素的SNP（包括肠道菌群[31]、心血管疾病[22]、2型糖尿病[21]及阿尔茨海默症[32]相关的SNP），共纳入68个SNP进行MR分析，单个IV的F值从29.757到758.109，均大于10，减少了弱IV带来的偏倚。在与IBD整体数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，MR-PRESSO去除了一个异常值，Steiger滤波方向性检验去除了6个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入43个SNP进行MR分析；在与CD数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，Steiger滤波方向性检验去除8个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入42个SNP进行MR分析；最后，在与UC的结局数据进行合并中，去除了9个具有回文结构的SNP，Steiger滤波方向性检验去除4个方向为“FALSE”的SNP，最终共纳入46个SNP进行MR分析。
2.1.2 MR分析
IVW方法显示，基因预测的MS与IBD整体［OR=1.113，95%CI（1.020，1.216），P=0.017］和CD［OR=1.195，95%CI（1.072，1.333），P=0.001］发生风险增加相关。在MS和IBD的MR补充方法中，MR-Egger回归结果也显示了因果效应的一致性。在MS和CD的补充方法中，WM和MR-Egger回归均得到了与IVW一致的结果。三种方法的MR分析结果见图1。散点图也展示出同样的趋势，见图2。然而，我们并没有发现MS和UC因果关联的证据。
图1
MS与IBD、CD和UC因果关联的森林图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎。
图2
MS和IBD、CD因果关联的散点图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病。
2.1.3 敏感性分析结果
Cochran’s Q检验结果显示，统计量QIBD=69.126（P=0.005），QCD=61.023（P=0.023），提示有异质性的存在，因此采用随机效应模型来解释结果。MR-Egger敏感性分析结果显示，PIBD=0.089，PCD=0.066，不存在多效性。此外，留一法敏感性分析显示，MS和IBD、CD之间的因果关联不受单个SNP的影响。见附件图1、附件图2。
2.2 反向MR分析结果
2.2.1 IV
设置P<5×10−8为筛选阈值，我们从IBD整体的GWAS数据库中筛选出117个显著相关的SNP，去除19个具有混杂因素的SNP以及12个具有回文结构的SNP，最终共纳入85个SNP进行MR分析；在CD的GWAS数据库中共筛选出89个具有强相关的SNP，去除19个存在混杂因素的SNP和5个具有回文结构的SNP，最终共纳入56个SNP进行MR分析；在UC的GWAS数据库中，共筛选出62个与UC显著相关的SNP作为IV，去除19个具有混杂因素的SNP和6个回文SNP后，最终共纳入34个SNP进行MR分析。其中，去除的混杂因素信息包括1型糖尿病[33]、2型糖尿病[34]、BMI[35]、体重[36]、高胆固醇[37]、高血压[38]、心血管疾病[39]等。IBD、CD和UC纳入的SNP中单个IV的F值从29.793到500.603，避免了弱IV带来的偏倚。此外，所有IV的Steiger滤波方向性检验结果均为“TURE”。
2.2.2 反向MR分析
IVW的结果显示，基因预测的UC与MS风险降低相关［OR=0.969，95%CI（0.948，0.991），P=0.005］（图3）。两种补充方法和散点图均显示了同样的趋势（图4）。留一法敏感性分析表明因果估计不太可能受到某些SNP效应的影响（附件图3）。Cochran’s Q结果显示，QUC=50.001（P=0.029）提示可能存在异质性，因此用随机效应模型解释结果。MR-Egger截距测试结果表明未发现水平多效性的存在（截距值<0.001，P=0.952）。
图3
IBD、CD和UC与MS因果关联的森林图
MS：代谢综合征；IBD：炎症性肠病；CD：克罗恩病；UC：溃疡性结肠炎。
图4
UC和MS因果关联的散点图
MS：代谢综合征；UC：溃疡性结肠炎。
3 讨论
本研究采用双向MR分析方法，从遗传学的角度探究了基因预测的MS和IBD之间的双向因果关联，结果表明，MS与IBD整体和CD发生风险增加存在关联；反向MR结果显示，UC与MS发生风险降低有关。
本研究显示的MS和IBD的潜在因果关系与先前的观察性研究结果一致。Dragasevic等[12]研究表明，MS在CD（36%）和UC（29.6%）患者中的发生率高于非IBD对照组（13.3%），MS、中心性肥胖和血脂异常可能是IBD发病的重要因素。另一项超过1 000万人群的队列研究[40]表明，人群基线时点腹部肥胖与1.4倍的CD高风险独立相关，但未发现与UC风险增加的证据。此外，来自欧洲和美国的基于4个前瞻性队列的研究[41]也发现，作为腹部肥胖测量标准的腰围和腰臀比值，与CD的发生风险呈正向线性相关。这一潜在关联主要归因于以下假说：① 脂肪组织失调。脂肪组织似乎是MS发病机制的核心参与者。最近的研究表明，脂肪组织不仅是脂肪酸的储存场所，还承担着调节身体能量平衡的重要功能。当摄入过多卡路里时，脂肪细胞会变得肥大，从而导致中心性肥胖的发生[13]。如果机体持续处于这种状态，脂肪细胞会受到氧化应激影响并陷入混乱，进而导致脂肪因子水平异常，如瘦素、脂联素和内脂素等的失衡[42,43]。而CD和UC的发生发展均与高抵抗素血症、内脂血症和低瘦素血症有关[44]。② 肠道微生态的不平衡。MS和IBD均导致了肠道环境的病理变化，影响了肠道微生物群之间的共生关系。这种不平衡促使某些微生物群在高度炎症和氧化的肠道中大量繁殖，同时抑制了厌氧微生物的生长[45]。在MS和IBD中，微生物失调状态以及微生物种类的分布结果显示出相似性，例如肠杆菌属、布劳氏菌属和瘤球菌属在MS和IBD中存在增加，而特定梭状芽孢杆菌属、粪杆菌属和罗斯布氏菌属的存在减少[46-49]，因此异常微生物群可能是二者之间潜在作用的罪魁祸首。③ 炎症的介导。先前的研究表明，内脏脂肪组织代谢异常所产生的炎症可能在MS和IBD的慢性全身性炎症中发挥着重要作用[13,50]。内脏脂肪组织由肥大的脂肪细胞组成，在MS的病理生理过程中起着核心作用，这些细胞分泌了异常水平的脂肪因子和促炎细胞因子，导致M1巨噬细胞浸润并引发低度慢性炎症[12,13]，这可能在介导IBD发生以及增强疾病活动性中扮演着重要角色。
此外，反向MR分析表明UC与MS发生风险降低有关，这与Dragasevic等[12]的研究结果一致，IBD患者MS特征表现为总胆固醇和HDL降低。多项研究[14,51,52]显示，UC患者与体重减轻、低胆固醇血症等MS的核心要素均相关。这可能是由于IBD患者肠道功能紊乱导致营养物质摄入减少，营养成分吸收障碍和营养物质流失过多有关[12,45]。然而，这似乎与先前的一项研究结果不一致，Yalçın等[53]针对82名IBD患者的观察性研究表明，相较于对照组，IBD患者MS患病风险增加了2.67倍。但在该研究中，年龄为重要的混杂因素，当对年龄进行独立分组后，40岁以下组别中UC和CD患者MS患病风险差异无统计学意义。
本研究的局限性：① 只对MS整体进行了MR分析，对于MS的各个组成部分没有进行深入探索；② 研究数据均来自欧洲人群，推广到其他人群可能存在一定的局限性。
总之，本研究基于双向两样本MR方法为MS和IBD整体以及CD之间的因果关系提供了证据，反向MR分析也观察到了UC和MS风险降低存在关联，提示加强对MS患者的预防、管理和治疗可能在一定程度上降低IBD的发病风险。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
