子宫内膜异位症是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，出现反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等[1]，是一种（长期）慢性炎症性妇科疾病，并且病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。国内外指南和共识提到，子宫内膜异位症应被视为“慢性病”，需要长期管理，最大化发挥药物治疗的作用，避免重复手术操作。子宫内膜异位症的治疗药物主要分五大类：非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）、孕激素类药、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及中药等[1]。
随着药物的发展，地诺孕素作为人工合成孕激素已成为多国指南一线推荐的治疗选择[2-4]。地诺孕素是一款新型孕激素，可通过中枢及外周多机制治疗子宫内膜异位症，且对孕激素活性强，无糖皮质激素和盐皮质激素活性，并具有抗雄激素活性。已有研究证实其有效缓解疼痛，可缩小病灶，减缓疾病进展[5]，术后5年使用复发率仅为4%[6]。传统孕激素治疗子宫内膜异位症通常需较大剂量，地诺孕素每日2 mg的剂量即可有效治疗子宫内膜异位症，副作用小，不增加潮热、盗汗等绝经样副反应风险，不引起骨质丢失，不增加心血管风险[7]。目前已有部分关于地诺孕素对比GnRH-a类药物治疗子宫内膜异位症患者的二次研究，但缺少与其他治疗药物的直接比较结果，对临床应用参考价值有限。因此，本研究系统评价地诺孕素治疗子宫内膜异位症的临床效果和安全性，以期为地诺孕素的临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究对象
子宫内膜异位症患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用地诺孕素治疗，对照组采用安慰剂、NSAID、孕激素类药、口服避孕药（包括屈螺酮炔雌醇、孕三烯酮、米非司酮等）、GnRH-a类药物治疗。
1.1.4 结局指标
有效性结局指标包括：视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、复发率和妊娠率。安全性结局指标为不良事件发生率，如：潮热、出血和骨密度等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 样本量小于10例的研究；④ 同一药品不同剂量比较的研究；⑤ 全文不可得的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集地诺孕素治疗子宫内膜异位症的RCT，检索时限均从建库至2024年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：endometriosis、dienogest、randomized controlled trial等；中文检索词包括：子宫内膜异位症、地诺孕素、随机对照试验等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献507篇，所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=58）、Embase（n=185)、Cochrane Library（n=100）、CBM（n=107）、CNKI（n=46）、WanFang Data（n=9），最终纳入20个RCT[8-27]，文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 VAS评分
共纳入8个RCT[11,14-17,19,25,27]，包含1 017例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物VAS评分的差异无统计学意义［SMD=0.02，95%CI（−0.36，0.40），P=0.93］；与安慰剂［SMD=−1.05，95%CI（−1.31，−0.79），P<0.05］和口服避孕药［SMD=−0.38，95%CI（−0.73，−0.03），P<0.05］相比，地诺孕素的VAS评分更低，差异有统计学意义（表3）。
表3
地诺孕素治疗子宫内膜异位症的Meta分析结果
2.3.2 复发率
共纳入5个RCT[13,20,25-27]，包含594例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物复发率的差异无统计学意义［RR=0.74，95%CI（0.28，1.95），P=0.93］；与口服避孕药相比，地诺孕素的复发率更低［RR=0.45，95%CI（0.27，0.75），P<0.05］（表3）。
2.3.3 妊娠率
共纳入4个RCT[8,20,26,27]，包含494例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物妊娠率的差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.77，1.29），P=0.99］；与口服避孕药相比，地诺孕素的妊娠率更高［RR=1.84，95%CI（1.28，2.67），P<0.05］（表3）。
2.3.4 骨密度
共纳入4个RCT[9,11,15,18]，包含370例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素骨密度更高［MD=2.77，95%CI（0.16，5.39），P<0.05］，差异有统计学意义；地诺孕素与安慰剂的骨密度差异无统计学意义［MD=0.26，95%CI（‒0.30，0.82），P=0.37］（表3）。
2.3.5 潮热发生率
共纳入8个RCT[9,11,13,14,19,20,22,24]，包含1 266例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素的潮热发生率更低［RR=0.24，95%CI（0.10，0.60），P<0.05］，差异有统计学意义（表3）。
2.3.6 子宫/阴道出血发生率
共纳入11个RCT[9,13-16,18,21-24]，包含1 586例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素的子宫/阴道出血发生率更低［RR=3.75，95%CI（1.31，10.74），P<0.05］，差异有统计学意义；地诺孕素与安慰剂［RR=0.98，95%CI（0.16，5.89），P=0.98］、口服避孕药［RR=0.77，95%CI（0.60，1.00），P=0.05］和孕激素的子宫/阴道出血发生率的差异无统计学意义［RR=0.20，95%CI（0.01，4.00），P=0.29］（表3）。
3 讨论
子宫内膜异位症是生育期女性的常见病及多发病，盆腔疼痛和不孕症是子宫内膜异位症患者的临床主诉，分别占有症状患者人数的70%～80%和40%～50%[28]，并有约0.7%～1%的患者存在恶变风险[29]。因该病具有激素依赖性，故常见于育龄期妇女，漫长的病程会持续到更年期给她们带来极大的痛苦。NSAID、GnRH-a类药物等治疗后能使疼痛得到缓解，但存在复发率较高[30]，易造成低雌激素血症，引发围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等问题，长期应用则有骨质丢失的可能[1]。
地诺孕素是新一代孕激素，局部作用于子宫内膜异位病灶，因为其不是雌激素，并具有抗雄激素活性，所以对机体代谢影响极小[31]。地诺孕素作为我国新上市的产品，通过中枢及外周多机制治疗子宫内膜异位症。在中枢作用方面，既可通过负反馈机制中度抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，维持体内雌激素水平在“最佳治疗窗（30～50 pg/mL）”，抑制病灶生长的同时又不增加潮热、骨质丢失等低雌激素样副反应。在外周作用方面，对外周病灶具有抗炎效应、抗内膜增生效应、抗血管生成效应，能有效缩小子宫内膜异位症病灶，并显著缓解子宫内膜异位症相关疼痛。同时，多项回顾性研究[32-34]证明了地诺孕素在子宫内膜异位症长期治疗和管理上的安全性和有效性。
本研究对地诺孕素与安慰剂、其它药物治疗子宫内膜异位症的有效性、安全性进行了系统评价，共纳入20个RCT。在有效性方面，地诺孕素与GnRH-a类药物相似；但在降低子宫内膜异位症相关盆腔疼痛、改善复发率和妊娠率等方面，优于安慰剂、口服避孕药及其他药物（如NSAID、地屈孕酮等）。在安全性方面，地诺孕素安全耐受性好，易发生的主要不良反应为不规则阴道出血，与治疗相关的其他不良反应鲜少报告。
本研究仍有一些不足：① 纳入研究数量和样本量较小，影响结果的稳定度；② 仅纳入中、英文文献，可能存在一定的语言偏倚；③ 限于篇幅，本文没有对安全性和有效性其他结局指标做进一步报告；④ 部分研究未采用随机分配、分配隐藏和盲法，研究结果可能存在偏倚。
综上所述，当前证据显示，地诺孕素治疗子宫内膜异位症的效果良好且安全耐受。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
子宫内膜异位症是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，出现反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等[1]，是一种（长期）慢性炎症性妇科疾病，并且病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。国内外指南和共识提到，子宫内膜异位症应被视为“慢性病”，需要长期管理，最大化发挥药物治疗的作用，避免重复手术操作。子宫内膜异位症的治疗药物主要分五大类：非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）、孕激素类药、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）及中药等[1]。
随着药物的发展，地诺孕素作为人工合成孕激素已成为多国指南一线推荐的治疗选择[2-4]。地诺孕素是一款新型孕激素，可通过中枢及外周多机制治疗子宫内膜异位症，且对孕激素活性强，无糖皮质激素和盐皮质激素活性，并具有抗雄激素活性。已有研究证实其有效缓解疼痛，可缩小病灶，减缓疾病进展[5]，术后5年使用复发率仅为4%[6]。传统孕激素治疗子宫内膜异位症通常需较大剂量，地诺孕素每日2 mg的剂量即可有效治疗子宫内膜异位症，副作用小，不增加潮热、盗汗等绝经样副反应风险，不引起骨质丢失，不增加心血管风险[7]。目前已有部分关于地诺孕素对比GnRH-a类药物治疗子宫内膜异位症患者的二次研究，但缺少与其他治疗药物的直接比较结果，对临床应用参考价值有限。因此，本研究系统评价地诺孕素治疗子宫内膜异位症的临床效果和安全性，以期为地诺孕素的临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）。
1.1.2 研究对象
子宫内膜异位症患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用地诺孕素治疗，对照组采用安慰剂、NSAID、孕激素类药、口服避孕药（包括屈螺酮炔雌醇、孕三烯酮、米非司酮等）、GnRH-a类药物治疗。
1.1.4 结局指标
有效性结局指标包括：视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、复发率和妊娠率。安全性结局指标为不良事件发生率，如：潮热、出血和骨密度等。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 样本量小于10例的研究；④ 同一药品不同剂量比较的研究；⑤ 全文不可得的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI数据库，搜集地诺孕素治疗子宫内膜异位症的RCT，检索时限均从建库至2024年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：endometriosis、dienogest、randomized controlled trial等；中文检索词包括：子宫内膜异位症、地诺孕素、随机对照试验等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）或标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（relative risk，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献507篇，所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=58）、Embase（n=185)、Cochrane Library（n=100）、CBM（n=107）、CNKI（n=46）、WanFang Data（n=9），最终纳入20个RCT[8-27]，文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 VAS评分
共纳入8个RCT[11,14-17,19,25,27]，包含1 017例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物VAS评分的差异无统计学意义［SMD=0.02，95%CI（−0.36，0.40），P=0.93］；与安慰剂［SMD=−1.05，95%CI（−1.31，−0.79），P<0.05］和口服避孕药［SMD=−0.38，95%CI（−0.73，−0.03），P<0.05］相比，地诺孕素的VAS评分更低，差异有统计学意义（表3）。
表3
地诺孕素治疗子宫内膜异位症的Meta分析结果
2.3.2 复发率
共纳入5个RCT[13,20,25-27]，包含594例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物复发率的差异无统计学意义［RR=0.74，95%CI（0.28，1.95），P=0.93］；与口服避孕药相比，地诺孕素的复发率更低［RR=0.45，95%CI（0.27，0.75），P<0.05］（表3）。
2.3.3 妊娠率
共纳入4个RCT[8,20,26,27]，包含494例患者。Meta分析结果显示：地诺孕素与GnRH-a类药物妊娠率的差异无统计学意义［RR=1.00，95%CI（0.77，1.29），P=0.99］；与口服避孕药相比，地诺孕素的妊娠率更高［RR=1.84，95%CI（1.28，2.67），P<0.05］（表3）。
2.3.4 骨密度
共纳入4个RCT[9,11,15,18]，包含370例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素骨密度更高［MD=2.77，95%CI（0.16，5.39），P<0.05］，差异有统计学意义；地诺孕素与安慰剂的骨密度差异无统计学意义［MD=0.26，95%CI（‒0.30，0.82），P=0.37］（表3）。
2.3.5 潮热发生率
共纳入8个RCT[9,11,13,14,19,20,22,24]，包含1 266例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素的潮热发生率更低［RR=0.24，95%CI（0.10，0.60），P<0.05］，差异有统计学意义（表3）。
2.3.6 子宫/阴道出血发生率
共纳入11个RCT[9,13-16,18,21-24]，包含1 586例患者。Meta分析结果显示：与GnRH-a类药物相比，地诺孕素的子宫/阴道出血发生率更低［RR=3.75，95%CI（1.31，10.74），P<0.05］，差异有统计学意义；地诺孕素与安慰剂［RR=0.98，95%CI（0.16，5.89），P=0.98］、口服避孕药［RR=0.77，95%CI（0.60，1.00），P=0.05］和孕激素的子宫/阴道出血发生率的差异无统计学意义［RR=0.20，95%CI（0.01，4.00），P=0.29］（表3）。
3 讨论
子宫内膜异位症是生育期女性的常见病及多发病，盆腔疼痛和不孕症是子宫内膜异位症患者的临床主诉，分别占有症状患者人数的70%～80%和40%～50%[28]，并有约0.7%～1%的患者存在恶变风险[29]。因该病具有激素依赖性，故常见于育龄期妇女，漫长的病程会持续到更年期给她们带来极大的痛苦。NSAID、GnRH-a类药物等治疗后能使疼痛得到缓解，但存在复发率较高[30]，易造成低雌激素血症，引发围绝经期症状，如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等问题，长期应用则有骨质丢失的可能[1]。
地诺孕素是新一代孕激素，局部作用于子宫内膜异位病灶，因为其不是雌激素，并具有抗雄激素活性，所以对机体代谢影响极小[31]。地诺孕素作为我国新上市的产品，通过中枢及外周多机制治疗子宫内膜异位症。在中枢作用方面，既可通过负反馈机制中度抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，维持体内雌激素水平在“最佳治疗窗（30～50 pg/mL）”，抑制病灶生长的同时又不增加潮热、骨质丢失等低雌激素样副反应。在外周作用方面，对外周病灶具有抗炎效应、抗内膜增生效应、抗血管生成效应，能有效缩小子宫内膜异位症病灶，并显著缓解子宫内膜异位症相关疼痛。同时，多项回顾性研究[32-34]证明了地诺孕素在子宫内膜异位症长期治疗和管理上的安全性和有效性。
本研究对地诺孕素与安慰剂、其它药物治疗子宫内膜异位症的有效性、安全性进行了系统评价，共纳入20个RCT。在有效性方面，地诺孕素与GnRH-a类药物相似；但在降低子宫内膜异位症相关盆腔疼痛、改善复发率和妊娠率等方面，优于安慰剂、口服避孕药及其他药物（如NSAID、地屈孕酮等）。在安全性方面，地诺孕素安全耐受性好，易发生的主要不良反应为不规则阴道出血，与治疗相关的其他不良反应鲜少报告。
本研究仍有一些不足：① 纳入研究数量和样本量较小，影响结果的稳定度；② 仅纳入中、英文文献，可能存在一定的语言偏倚；③ 限于篇幅，本文没有对安全性和有效性其他结局指标做进一步报告；④ 部分研究未采用随机分配、分配隐藏和盲法，研究结果可能存在偏倚。
综上所述，当前证据显示，地诺孕素治疗子宫内膜异位症的效果良好且安全耐受。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
