引用本文： 黄仟, 禤美玲, 郭晓慧, 曹文聪, 刘冰清, 邱幸莹, 周莉, 温泽淮. 基于概念操作化的以证统病干预性临床研究方法学框架的构建. 中国循证医学杂志, 2024, 24(10): 1192-1197. doi: 10.7507/1672-2531.202401127 复制
“以证统病”即以中医证候为中心，归纳具有相同或相似证候表现的不同疾病进行诊治与研究，强调“以证为纲、先证后病”[1-3]。它充分反映了中医辨证论治的疾病干预思路，尤其契合中医异病同治的诊疗特点和优势。在证候类中药新药研发需求背景下，以证统病模式正受到越来越多关注[4-6]。然而，以证统病模式中“证”“病”的概念、定义，以及其研究设计的要素、实施的关键步骤等尚缺乏统一的认识梳理和系统的理论阐释，致使此类研究的报告不多且在质量上参差不齐。例如，在疾病选择上，有研究纳入了同一生理系统的多种疾病[7]，有研究将不同疾病亚型定义为“异病”[8]，有学者则以多病共患为“异病”[9]。在证候评价方面，有证候积分、证候量表、主症评分等不同方式且疗效标准不一，诸如有的研究以证候积分减少≥30%为有效[4]，而有的研究则仅关注治疗前后症状积分变化[10]。因此，亟需为以证统病模式下的临床研究提供设计、实施和评价等方面提供技术参考，而方法学框架（methodological framework）正是实现此目的一种有效工具，有望提升未来此类研究的科学性和规范性。
方法学框架通过使用分阶段或逐步的方法，为实践者完成特定任务提供了结构化的指引或工具[11,12]。开发和应用方法学框架能够促进研究方法标准化，改善研究活动的一致性、稳健性，从而提高研究质量及结果可信度[12-14]。例如，临床研究质量评估工具和报告规范实质也属于方法学框架，为研究人员提供了试验方法学质量评价和报告撰写的规范指引。再如，外科领域较为广泛应用的“IDEAL框架与建议”提供了从干预概念提出到开发验证再到推广应用的全生命周期的系统方法学，极大地促进了外科临床研究质量的提升[15]。本研究旨在构建中医、中西医结合领域以证统病干预性临床研究的方法学框架，明确设计和实施此类研究的方法学原则和技术，以期形成可供借鉴的实践样式，进而推动以证统病研究模式的进一步发展。
1 以证统病临床研究模式的概念操作化
明确、具体的概念或定义是构建方法学框架的根本前提。本研究首先将对“以证统病临床研究模式”进行操作化定义。在社会学领域，研究者借助概念化和操作化可将诸如“公平”“幸福感”等抽象概念转换为具体、可测的变量。概念化即详细描述概念的语义定义并界定其范围；操作化是概念化的延伸，是明确说明如何测量概念的过程，对概念进行操作定义以使其转化为变量就是概念操作化[16]。借鉴该流程，本研究通过文献分析梳理了以证统病的相关概念或定义，如证、病、病证结合、异病同证、证病结合等；同时采用定性访谈收集专家对以证统病研究的观点、经验和认识，实现以证统病临床研究模式的概念操作化。
本研究所述的以证统病临床研究模式是指以中医证候统领西医疾病的病证结合研究模式。该模式具有以下特点：① 模式定位，即属于现代病证结合研究模式的一种具体类别，与“以病统证”模式相互补充；② 适用范围，主要针对同证异病的中医干预的疗效评价；③ 设计特征，以证候为核心是其根本设计理念，一证多病是重要设计形式，证、病、治、效是四个关键设计要素。
2 方法学框架构建的过程
参照通用的方法学框架开发流程[12]，本研究首先采用概况性评价方法[17]全面检索以证统病相关文献，并针对性总结这一模式干预性临床研究的设计特点，以归纳方法学框架的基本结构和内容。其次，进行深度访谈收集权威专家的观点及建议[18]，以充实、完善方法学框架。最后开展同行专家评价，获取方法学框架的外部评议和修订建议，形成最终的方法学框架。
2.1 以证统病临床研究的概况性评价
2.1.1 文献检索策略
计算机检索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library以及国内外临床试验注册网站，检索时限均为建库至2021年11月。中、英文检索以主题词结合关键词的方式进行。中文检索词包括：以证统病、证病结合、异病同治、异病同证、异病、同治、中医药等；英文检索词包括：Chinese medicine、syndrome、pattern、ZHENG/zheng、different diseases in same treatment、treating different diseases with the same method/therapy等。
2.1.2 文献筛选
纳入以人为研究对象的中医药干预性临床研究，且疾病数量在2种及以上；排除个案报道、重复发表以及无法获取全文的研究。由2名成员通过阅读题目、摘要甚至全文分别进行文献筛选并归类整理。
2.1.3 数据提取与分析
采用Excel 2019建立数据库，由2位研究成员分别提取文献数据，内容包括发表时间、研究设计类型、疾病名称与数量、证候类型、诊断标准、干预及对照措施、结局指标等。采用频数和构成比等描述性统计方法报告研究的基本概况和设计特征。
2.2 专家深度访谈
2.2.1 研究设计
采用方便抽样法邀请专家进行一对一访谈，专家需符合以下条件：从事中医、中西医结合临床或者临床科研工作10年以上，具有高级职称的专家，最好同时兼具临床和研究两方面视角者。临床、科研方向拟邀专家各5～8人，计划访谈时长60～90分钟。研究方案获得广东省中医院伦理委员会审批（编号：YM2021-306），访谈前拟定实施计划、知情同意书及访谈提纲。
2.2.2 访谈实施
正式访谈之前开展1～2场预访谈，以便对访谈程序和提纲问题进行调整优化。访谈时向专家简述研究背景和访谈目的，并签署知情同意书，在征得同意后进行录音或录像。访谈中，根据实际交流情况灵活调整问题及提问方式，以获取更多的有效信息。访谈结束后撰写访谈记录，并与研究团队讨论所遇到的问题。
2.2.3 资料分析
本访谈有预设主题和特定研究对象，故选择框架分析法进行资料分析[19]。该分析方法包括5个相互关联的过程：熟悉资料、形成主题框架、建立索引、绘图、形成整体分析谱并进行阐释。具体操作使用NVivo 12.0软件。经该步骤充实完善后的方法学框架，进行同行专家外部评价。
2.3 基于问卷调查的方法学框架外部评价
2.3.1 调查对象选择
通过世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会、中国中西医结合学会循证医学专业委员会邀请同行专家参与。考虑方法学同行专家的人数，拟邀请专家约40名，入选条件为：从事中医或中西医结合临床以及临床研究、临床流行病学、循证医学研究；具备中级及以上职称者。
2.3.2 问卷设计与发放
选择“问卷星”进行问卷编制，将初步形成的方法学框架文本分解为8个方面的问题，即一般原则、研究切入点、研究对象、干预措施、对照设置、结局测量、疗程或随访时间、方案设计。每一问题设置“合理”与“不合理”两个答案选项，回答“不合理”的需填写建议或修改意见。问卷同时也收集专家基本信息，如专业方向、职称和所在地等。通过微信平台向选定专家发出问卷，专家以电子同意的方式加入调查并填写问卷、给出评价。
2.3.3 问卷回收与分析
通过“问卷星”后台运行数据库收集与记录调查信息。在核对问卷信息完整性后下载数据，采用频数、构成比等描述性统计方法分析报告各问题情况。
3 结果
3.1 初步方法学框架的形成
概况性评价共检索到14 811条文献，经筛选最终纳入74项以证统病干预性临床研究。对其设计特征的分析表明，此类研究整体上仍遵循研究对象（population，P）、干预措施（intervention，I）、对照设置（comparison，C）、结局测量（outcome measurement，O）、疗程/随访时间（time frame，T）的PICOT要素框架；同时归纳得到一般原则、研究切入点和设计特征三个主干内容，以及证候特点、疾病数量、病证诊断、干预与对照设置、疗效标准等具体要素，形成了方法学框架的基本结构（图1a）。
图1
初步方法学框架的构建过程
*：根据访谈结果进行调整的内容。
访谈研究共邀请到12位专家，包括6位研究员和6位主任医师，来自北京、上海、广州等地的中医药大学附属医院及研究单位，其专业方向有中医证候研究、中医临床评价方法、中医药证据评价、中药上市后评价、临床流行病学应用研究、中医脾胃病、中医泌尿外科、中西医结合神经内科学、中医急危重症等。访谈时长32～93分钟，共获得129 325字的文本记录，提炼出观点态度、内涵定义、理论支撑、优势领域、研究考虑等5个主题（图1b）。专家对以证统病的观点态度以及对其内涵定义的理解支持了以证统病临床研究模式概念操作化的必要性与合理性；专家对以证统病的理论支撑的表述也为同证或同治的研究切入点提供了支持；专家有关以证统病研究实践的具体细节和建议集中于研究考虑和优势领域两个主题。
根据访谈结果对方法学框架进行调整。框架内容的改变主要在“一般原则”和“研究设计要点”，对部分条目进行了增加、删减或合并处理；框架结构的变化主要源于对“研究设计要点”的修订，删除了“关键要素”，将其下一级调整为PICOT并向上递补，同时增加了二级结构“方案设计（study design，S）”含括“基本形式”“设计类型”“样本方向”三个内容，并增加“说明”栏目为相应条目提供必要的解释信息。调整后的方法学框架为三级结构，有26个条目（图1c）。
3.2 方法学框架的外部评价
问卷咨询调查共32位专家参与，分别来自北京、天津、浙江、广东、上海、辽宁、河南、山西、山东、广西等地。专业方向包括循证中医药研究（12人）、中医临床评价方法研究（6人）、中西医结合临床研究（4人）、中医内科学（5人）、中医真实世界研究（3人）和中药上市后评价（2人）；其中正高级职称27人、副高级职称4人、中级职称1人。
多数专家对初步方法学框架的整体结构和条目内容的合理性持积极评价，部分专家也对各条目内容提出了具体意见或建议。本研究通过小组讨论以决定是否采纳专家提出的改进建议，并进行了相应的方法学框架优化。调查所得的具体意见及处理情况见表1。
表1
专家评价及意见处理情况
3.3 方法学框架的确立
经上述步骤确立的方法学框架为四级结构，共25个细目。干预措施的重新分类使得方法学框架的结构由三级变为四级，但框架仍分为三个主干内容。其中“一般原则”明确了以证统病干预性临床研究的基本实施要求，是保证研究科学性和规范性的前提。“研究切入点”提供了研究的选题角度，并决定研究的具体设计。“研究设计要点”是此类研究方案设计的具体方法学，围绕证、病、治、效四个方面展开，并与干预性临床研究的PICOT要素相对应（表2）。
表2
以证统病干预性临床研究方法学框架
4 讨论
尽管以证统病的思路由来已久，学界对以证统病研究的关注仍然不足[2,20]。本研究在文献梳理中发现，截至2021年以证统病临床研究累计发表74项，年发文量约3篇，近10年研究增长情况仍在较低水平；同时这些研究在病证诊断、干预措施实施、结局指标选择、疗效评价方法、随访设置等方面存在较多的设计缺陷和报告不全的问题。可见，以证统病临床研究面临着数量和质量上的双重发展困境，亟需系统、规范的研究方法学指引。
当前，《证候类中药新药临床研究技术指导原则》是以证统病临床研究的主要参考[21]。它为该模式下的中医临床疗效研究提供了基本原则和方向，但是如何选择具体的证与病、如何做到以证候“统病”、如何开展病与证的疗效评价等细则仍有待明确。为此，本研究构建了中医以证统病干预性临床研究方法学框架，针对性地细化了设计和实施此类研究的方法学原则和技术。首先，方法学框架的三个主干内容为以证统病临床研究提供了设计的思路提纲，即在遵循“一般原则”的前提下，选择合适的“研究切入点”，再结合实际的需求和条件对“研究设计要点”进行具化。其次，在研究对象和结局测量两个关键的设计环节，该方法学框架紧扣以证统病的要求，明确了目标证候和疾病的基本特征、诊断标准、数量等考量维度，并提出了以证候疗效为主，兼顾疾病疗效以获得全面、客观的疗效评价结果的基本思路。再者，该方法学框架还从基本形式、样本方向和设计类型几方面概括了以证统病临床研究的整体设计特征，尤其是提出“一证多病”可以分期、分阶段实施的策略，这将提升以证统病临床研究的实操性。
需要说明的是，受限于所纳入研究文献的报告缺陷、定性访谈和问卷调查研究的固有主观性、片面性，本研究建立的方法学框架可能无法完全适应以证统病临床研究的设计需求。由于时间和人力限制，证候规范化、证候疗效及其评测指标选择等技术细节在方法学框架初始开发阶段尚不够深入，本研究也未对方法学框架进行一次内部测验和广泛应用验证，这可能导致一些潜在问题未被发现。因此，未来需要通过多种情景下的应用以及反馈等进行优化，并以此为基础制定更为详细的以证统病干预性临床研究的设计、实施与报告的技术规范。
综上所述，针对中医以证统病临床研究缺乏方法学支撑的问题，本研究借鉴社会学领域的概念操作化方法和国际通用的方法学框架开发流程，综合文献分析、定性访谈、问卷咨询等方法，建立了较为合理、可行的中医、中西医结合领域以证统病干预性临床研究方法学框架。这有利于提高未来同类研究的科学性和规范性，对增加以证统病研究、传承发扬中医以证统病临床思维也有重要的促进作用。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
“以证统病”即以中医证候为中心，归纳具有相同或相似证候表现的不同疾病进行诊治与研究，强调“以证为纲、先证后病”[1-3]。它充分反映了中医辨证论治的疾病干预思路，尤其契合中医异病同治的诊疗特点和优势。在证候类中药新药研发需求背景下，以证统病模式正受到越来越多关注[4-6]。然而，以证统病模式中“证”“病”的概念、定义，以及其研究设计的要素、实施的关键步骤等尚缺乏统一的认识梳理和系统的理论阐释，致使此类研究的报告不多且在质量上参差不齐。例如，在疾病选择上，有研究纳入了同一生理系统的多种疾病[7]，有研究将不同疾病亚型定义为“异病”[8]，有学者则以多病共患为“异病”[9]。在证候评价方面，有证候积分、证候量表、主症评分等不同方式且疗效标准不一，诸如有的研究以证候积分减少≥30%为有效[4]，而有的研究则仅关注治疗前后症状积分变化[10]。因此，亟需为以证统病模式下的临床研究提供设计、实施和评价等方面提供技术参考，而方法学框架（methodological framework）正是实现此目的一种有效工具，有望提升未来此类研究的科学性和规范性。
方法学框架通过使用分阶段或逐步的方法，为实践者完成特定任务提供了结构化的指引或工具[11,12]。开发和应用方法学框架能够促进研究方法标准化，改善研究活动的一致性、稳健性，从而提高研究质量及结果可信度[12-14]。例如，临床研究质量评估工具和报告规范实质也属于方法学框架，为研究人员提供了试验方法学质量评价和报告撰写的规范指引。再如，外科领域较为广泛应用的“IDEAL框架与建议”提供了从干预概念提出到开发验证再到推广应用的全生命周期的系统方法学，极大地促进了外科临床研究质量的提升[15]。本研究旨在构建中医、中西医结合领域以证统病干预性临床研究的方法学框架，明确设计和实施此类研究的方法学原则和技术，以期形成可供借鉴的实践样式，进而推动以证统病研究模式的进一步发展。
1 以证统病临床研究模式的概念操作化
明确、具体的概念或定义是构建方法学框架的根本前提。本研究首先将对“以证统病临床研究模式”进行操作化定义。在社会学领域，研究者借助概念化和操作化可将诸如“公平”“幸福感”等抽象概念转换为具体、可测的变量。概念化即详细描述概念的语义定义并界定其范围；操作化是概念化的延伸，是明确说明如何测量概念的过程，对概念进行操作定义以使其转化为变量就是概念操作化[16]。借鉴该流程，本研究通过文献分析梳理了以证统病的相关概念或定义，如证、病、病证结合、异病同证、证病结合等；同时采用定性访谈收集专家对以证统病研究的观点、经验和认识，实现以证统病临床研究模式的概念操作化。
本研究所述的以证统病临床研究模式是指以中医证候统领西医疾病的病证结合研究模式。该模式具有以下特点：① 模式定位，即属于现代病证结合研究模式的一种具体类别，与“以病统证”模式相互补充；② 适用范围，主要针对同证异病的中医干预的疗效评价；③ 设计特征，以证候为核心是其根本设计理念，一证多病是重要设计形式，证、病、治、效是四个关键设计要素。
2 方法学框架构建的过程
参照通用的方法学框架开发流程[12]，本研究首先采用概况性评价方法[17]全面检索以证统病相关文献，并针对性总结这一模式干预性临床研究的设计特点，以归纳方法学框架的基本结构和内容。其次，进行深度访谈收集权威专家的观点及建议[18]，以充实、完善方法学框架。最后开展同行专家评价，获取方法学框架的外部评议和修订建议，形成最终的方法学框架。
2.1 以证统病临床研究的概况性评价
2.1.1 文献检索策略
计算机检索CNKI、CBM、WanFang Data、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library以及国内外临床试验注册网站，检索时限均为建库至2021年11月。中、英文检索以主题词结合关键词的方式进行。中文检索词包括：以证统病、证病结合、异病同治、异病同证、异病、同治、中医药等；英文检索词包括：Chinese medicine、syndrome、pattern、ZHENG/zheng、different diseases in same treatment、treating different diseases with the same method/therapy等。
2.1.2 文献筛选
纳入以人为研究对象的中医药干预性临床研究，且疾病数量在2种及以上；排除个案报道、重复发表以及无法获取全文的研究。由2名成员通过阅读题目、摘要甚至全文分别进行文献筛选并归类整理。
2.1.3 数据提取与分析
采用Excel 2019建立数据库，由2位研究成员分别提取文献数据，内容包括发表时间、研究设计类型、疾病名称与数量、证候类型、诊断标准、干预及对照措施、结局指标等。采用频数和构成比等描述性统计方法报告研究的基本概况和设计特征。
2.2 专家深度访谈
2.2.1 研究设计
采用方便抽样法邀请专家进行一对一访谈，专家需符合以下条件：从事中医、中西医结合临床或者临床科研工作10年以上，具有高级职称的专家，最好同时兼具临床和研究两方面视角者。临床、科研方向拟邀专家各5～8人，计划访谈时长60～90分钟。研究方案获得广东省中医院伦理委员会审批（编号：YM2021-306），访谈前拟定实施计划、知情同意书及访谈提纲。
2.2.2 访谈实施
正式访谈之前开展1～2场预访谈，以便对访谈程序和提纲问题进行调整优化。访谈时向专家简述研究背景和访谈目的，并签署知情同意书，在征得同意后进行录音或录像。访谈中，根据实际交流情况灵活调整问题及提问方式，以获取更多的有效信息。访谈结束后撰写访谈记录，并与研究团队讨论所遇到的问题。
2.2.3 资料分析
本访谈有预设主题和特定研究对象，故选择框架分析法进行资料分析[19]。该分析方法包括5个相互关联的过程：熟悉资料、形成主题框架、建立索引、绘图、形成整体分析谱并进行阐释。具体操作使用NVivo 12.0软件。经该步骤充实完善后的方法学框架，进行同行专家外部评价。
2.3 基于问卷调查的方法学框架外部评价
2.3.1 调查对象选择
通过世界中医药学会联合会临床疗效评价专业委员会、中国中西医结合学会循证医学专业委员会邀请同行专家参与。考虑方法学同行专家的人数，拟邀请专家约40名，入选条件为：从事中医或中西医结合临床以及临床研究、临床流行病学、循证医学研究；具备中级及以上职称者。
2.3.2 问卷设计与发放
选择“问卷星”进行问卷编制，将初步形成的方法学框架文本分解为8个方面的问题，即一般原则、研究切入点、研究对象、干预措施、对照设置、结局测量、疗程或随访时间、方案设计。每一问题设置“合理”与“不合理”两个答案选项，回答“不合理”的需填写建议或修改意见。问卷同时也收集专家基本信息，如专业方向、职称和所在地等。通过微信平台向选定专家发出问卷，专家以电子同意的方式加入调查并填写问卷、给出评价。
2.3.3 问卷回收与分析
通过“问卷星”后台运行数据库收集与记录调查信息。在核对问卷信息完整性后下载数据，采用频数、构成比等描述性统计方法分析报告各问题情况。
3 结果
3.1 初步方法学框架的形成
概况性评价共检索到14 811条文献，经筛选最终纳入74项以证统病干预性临床研究。对其设计特征的分析表明，此类研究整体上仍遵循研究对象（population，P）、干预措施（intervention，I）、对照设置（comparison，C）、结局测量（outcome measurement，O）、疗程/随访时间（time frame，T）的PICOT要素框架；同时归纳得到一般原则、研究切入点和设计特征三个主干内容，以及证候特点、疾病数量、病证诊断、干预与对照设置、疗效标准等具体要素，形成了方法学框架的基本结构（图1a）。
图1
初步方法学框架的构建过程
*：根据访谈结果进行调整的内容。
访谈研究共邀请到12位专家，包括6位研究员和6位主任医师，来自北京、上海、广州等地的中医药大学附属医院及研究单位，其专业方向有中医证候研究、中医临床评价方法、中医药证据评价、中药上市后评价、临床流行病学应用研究、中医脾胃病、中医泌尿外科、中西医结合神经内科学、中医急危重症等。访谈时长32～93分钟，共获得129 325字的文本记录，提炼出观点态度、内涵定义、理论支撑、优势领域、研究考虑等5个主题（图1b）。专家对以证统病的观点态度以及对其内涵定义的理解支持了以证统病临床研究模式概念操作化的必要性与合理性；专家对以证统病的理论支撑的表述也为同证或同治的研究切入点提供了支持；专家有关以证统病研究实践的具体细节和建议集中于研究考虑和优势领域两个主题。
根据访谈结果对方法学框架进行调整。框架内容的改变主要在“一般原则”和“研究设计要点”，对部分条目进行了增加、删减或合并处理；框架结构的变化主要源于对“研究设计要点”的修订，删除了“关键要素”，将其下一级调整为PICOT并向上递补，同时增加了二级结构“方案设计（study design，S）”含括“基本形式”“设计类型”“样本方向”三个内容，并增加“说明”栏目为相应条目提供必要的解释信息。调整后的方法学框架为三级结构，有26个条目（图1c）。
3.2 方法学框架的外部评价
问卷咨询调查共32位专家参与，分别来自北京、天津、浙江、广东、上海、辽宁、河南、山西、山东、广西等地。专业方向包括循证中医药研究（12人）、中医临床评价方法研究（6人）、中西医结合临床研究（4人）、中医内科学（5人）、中医真实世界研究（3人）和中药上市后评价（2人）；其中正高级职称27人、副高级职称4人、中级职称1人。
多数专家对初步方法学框架的整体结构和条目内容的合理性持积极评价，部分专家也对各条目内容提出了具体意见或建议。本研究通过小组讨论以决定是否采纳专家提出的改进建议，并进行了相应的方法学框架优化。调查所得的具体意见及处理情况见表1。
表1
专家评价及意见处理情况
3.3 方法学框架的确立
经上述步骤确立的方法学框架为四级结构，共25个细目。干预措施的重新分类使得方法学框架的结构由三级变为四级，但框架仍分为三个主干内容。其中“一般原则”明确了以证统病干预性临床研究的基本实施要求，是保证研究科学性和规范性的前提。“研究切入点”提供了研究的选题角度，并决定研究的具体设计。“研究设计要点”是此类研究方案设计的具体方法学，围绕证、病、治、效四个方面展开，并与干预性临床研究的PICOT要素相对应（表2）。
表2
以证统病干预性临床研究方法学框架
4 讨论
尽管以证统病的思路由来已久，学界对以证统病研究的关注仍然不足[2,20]。本研究在文献梳理中发现，截至2021年以证统病临床研究累计发表74项，年发文量约3篇，近10年研究增长情况仍在较低水平；同时这些研究在病证诊断、干预措施实施、结局指标选择、疗效评价方法、随访设置等方面存在较多的设计缺陷和报告不全的问题。可见，以证统病临床研究面临着数量和质量上的双重发展困境，亟需系统、规范的研究方法学指引。
当前，《证候类中药新药临床研究技术指导原则》是以证统病临床研究的主要参考[21]。它为该模式下的中医临床疗效研究提供了基本原则和方向，但是如何选择具体的证与病、如何做到以证候“统病”、如何开展病与证的疗效评价等细则仍有待明确。为此，本研究构建了中医以证统病干预性临床研究方法学框架，针对性地细化了设计和实施此类研究的方法学原则和技术。首先，方法学框架的三个主干内容为以证统病临床研究提供了设计的思路提纲，即在遵循“一般原则”的前提下，选择合适的“研究切入点”，再结合实际的需求和条件对“研究设计要点”进行具化。其次，在研究对象和结局测量两个关键的设计环节，该方法学框架紧扣以证统病的要求，明确了目标证候和疾病的基本特征、诊断标准、数量等考量维度，并提出了以证候疗效为主，兼顾疾病疗效以获得全面、客观的疗效评价结果的基本思路。再者，该方法学框架还从基本形式、样本方向和设计类型几方面概括了以证统病临床研究的整体设计特征，尤其是提出“一证多病”可以分期、分阶段实施的策略，这将提升以证统病临床研究的实操性。
需要说明的是，受限于所纳入研究文献的报告缺陷、定性访谈和问卷调查研究的固有主观性、片面性，本研究建立的方法学框架可能无法完全适应以证统病临床研究的设计需求。由于时间和人力限制，证候规范化、证候疗效及其评测指标选择等技术细节在方法学框架初始开发阶段尚不够深入，本研究也未对方法学框架进行一次内部测验和广泛应用验证，这可能导致一些潜在问题未被发现。因此，未来需要通过多种情景下的应用以及反馈等进行优化，并以此为基础制定更为详细的以证统病干预性临床研究的设计、实施与报告的技术规范。
综上所述，针对中医以证统病临床研究缺乏方法学支撑的问题，本研究借鉴社会学领域的概念操作化方法和国际通用的方法学框架开发流程，综合文献分析、定性访谈、问卷咨询等方法，建立了较为合理、可行的中医、中西医结合领域以证统病干预性临床研究方法学框架。这有利于提高未来同类研究的科学性和规范性，对增加以证统病研究、传承发扬中医以证统病临床思维也有重要的促进作用。
声明 本研究不存在任何利益冲突。
