引用本文： 何思颐, 刘佳宁, 李海龙, 曾力楠, 韩璐, 伯贞艳, 易秋莎, 邹锟, 张伶俐. 中国儿童药品短缺原因分类体系的系统评价. 中国循证医学杂志, 2024, 24(9): 1030-1037. doi: 10.7507/1672-2531.202402022 复制
儿童药品短缺是全球面临的重大公共卫生挑战。儿童药品短缺不仅发生在中国、印度等发展中国家，也发生在美国、欧洲等发达国家和地区[1-5]。一项全球儿童药品可获得性系统评价显示：全球儿童药品平均可获得率仅43%，而中国儿童药品可获得率受地区等因素影响在8%～45%之间，短缺问题更为严重[6]。药品短缺导致患儿药物治疗不足、用药错误增加，严重威胁儿童健康[7]。药品短缺还导致卫生资源浪费、医务人员工作量和患者医疗成本剧增、医患关系紧张[4,8-11]。
解决儿童药品短缺问题，制定针对性应对策略的基础是明确儿童药品短缺的根本原因。但目前缺乏一套系统的儿童药品短缺根本原因分类体系，无法对儿童药品短缺原因做准确分类，难以制定有针对性的解决策略。目前，我国儿童药品短缺的原始研究主要为横断面研究，通过问卷调查形式调查医疗机构、企业等利益相关方认为药品短缺的原因，虽一般涵盖了政策的影响和药品供应链过程，但较少运用成熟的社会经济理论框架，系统性不足，且尚未形成一致的根本原因分类体系[1,12,13]。
药品是一种特殊的商品，具有自然、社会、法律、商品等不同方面的属性[14]，同时也是一种医疗资源[15]，药品短缺属于资源配置问题。目前在全球大部分国家包括我国，市场是资源配置的决定性机制；在流通市场中，药品作为一种关于国民健康的特殊商品，与其他商品不同，更有可能受到专门政策的影响，即市场与政府均影响药品资源配置。因此，本研究基于有效市场和有为政府理论，探究我国药品短缺根本原因，并构建药品短缺原因分类体系，为解决儿童药品短缺问题提供责任主体和干预靶点。
1 资料与方法
本研究遵循PRISMA报告规范，已在PROSPERO注册，注册号：CRD42023485548。
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究主题为中国地区儿童药品短缺原因的相关文献；② 研究类型：量化研究（横断面调查、药品管理数据分析等）、质性研究、混合方法研究，以及其他类型（基于以上研究的综述）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 会议论文、摘要等；③ 无法获取全文的文献；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索Embase、PubMed、CBM、CNKI数据库，搜集有关儿童药品短缺原因的文献，检索时限为建库至2023年11月14日，检索采取主题词结合自由词检索的方式。中文检索词包括：药品短缺、药物短缺、药短缺、短缺药品、药品缺货、药品供应、药品供给、药品保障、婴儿、幼儿、小儿、患儿、少儿、儿科、儿童、少年、未成年、青春期等；英文检索词包括：medicine shortage、medication shortage、drug shortage、out-of-stock drug、shortage of medicine、stock out of medicine、drug stock out、drug stockout、medicine stock out、medicine stockout、pharmaceutical stock-out、pharmacy stock out、infant*、newborn*、toddler*、bab*、kid*、child*、adolescen*、teen*、youth*、juvenil*、pediatri*等。
1.3 文献筛选与资料提取
两名研究者独立进行文献筛选及数据提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三位研究者。数据提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息：标题、第一作者、发表时间、发表期刊、研究调查的地区；② 纳入研究的研究设计：研究类型、调研时间、调研机构、调研对象、研究方法、理论框架；③ 纳入研究的结局指标：药品短缺原因、短缺影响因素、改进策略等。
1.4 统计分析
两名研究者独立进行原因归类，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三位研究者；最终分类由作者共同讨论达成一致。采用主题分析法，按照药品供应链的全流程，分类整理归纳各研究提及的药品短缺原因。基于新结构经济学中有效市场和有为政府结合的理论，从市场失灵和政府失灵的定义、原因及问题表现，将药品短缺原因归纳为三类，包括市场失灵、政府失灵和其他原因。
根据新结构经济学理论，我国市场应向“有效市场”转化；而“有效市场”扎根于“有为政府”[16]。新结构经济学关于“有为政府”的理论认为，政府的功能首先是弥补市场失灵，其次是政府机构与职能本身的改革，再次是推动产业结构和基础设施升级，应当扶持具有马歇尔外部性、资本密集度与本国要素禀赋结构比较匹配的产业[16]。党的十九届五中全会提出“坚持和完善社会主义基本经济制度，充分发挥市场在资源配置中的决定性作用，更好发挥政府作用，推动有效市场和有为政府更好结合[17]。”因此，针对我国药品短缺这一资源配置问题，“有效市场-有为政府”理论可以作为药品短缺根本原因分类的基础理论。
市场失灵指价格体系不完备，从而阻碍资源有效配置的现象，主要表现为：由垄断导致的市场效率降低、宏观经济平衡问题、效率损失、公共物品供给、难以解决外部性问题、收入分配差距问题、技术进步和产业结构调整问题、国际收支平衡问题等[18]。造成市场失灵的主要原因包括：公共物品、外部性、市场垄断、信息不对称、收入分配、宏观调控等[19]。市场失灵的存在决定了政府干预的合理性。政府干预可在一定程度上纠正市场失灵，但也可能出现政府失灵的情况。
政府失灵指在经济生活的干预中，由于政府政策或集体行动等自身行为的缺陷不能改善经济效率或道德上可接受的收入分配，即无法达到帕累托最优[20,21]。政府失灵可表现为：低效率、财政状况恶化、市场和私人部门发展受到抑制[21]。对于医药卫生服务市场而言，政府干预不足及干预过度均会导致政府失灵。前者可表现为药品价格管理的政府失灵、招标采购的政府失灵、财政投入的政府失灵。后者可表现为公共卫生政策的政府失灵，以及医药领域商业贿赂的政府失灵[22]。造成政府失灵的主要原因包括：政府部门扩张、公共决策失误、政策执行低效、再分配不公、政府腐败等[19,20]。
在具体分类过程中，本文将纳入文献中提出的药品短缺原因与经济学理论中导致市场失灵、政府失灵的原因进行匹配，并据此将导致其短缺的根本原因归于市场失灵或政府失灵，若导致药品短缺的原因无法与导致市场失灵/政府失灵的原因相匹配，则归于其他原因。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献480篇，包括PubMed（n=103）、Embase（n=186)、CNKI（n=126）、CBM（n=64），经逐层筛选后，最终纳入文献14篇。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究均为中文文献。量化研究5项（35.7%），其中3项（21.4%）采用问卷调查的研究方法；采用文献综述方法的研究9项（64.3%），其中1项研究同时结合了座谈会的质性研究方法。采用了理论框架的研究仅有3项（21.4%）。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 儿童药品短缺原因分类
按照研发、生产、流通和使用4个药品供应链阶段，将纳入文献中报告的短缺原因归纳总结得到短缺原因19类，研发阶段5类、生产阶段4类、流通阶段6类、使用阶段4类。结合有效市场和有为政府理论对儿童药品短缺原因进一步分析发现，目前梳理的短缺原因最终可归因于市场失灵、政府失灵和其他原因三大根本原因，其中涉及市场失灵原因6类，涉及政府失灵原因7类，其他原因6类（表2）。
表2
儿童药品短缺原因分类的主题分析
2.3.1 研发阶段
归因于市场失灵的原因1个，即儿童药品研发成本高但获益少。儿童用药风险大、年龄层次多，儿童药品剂型、规格多样，儿童临床试验开展困难，导致儿童药品研发难度大，研发时间长，药品研发企业积极性低；然而，儿童药品价格低，市场规模小，相应的获益少[24,28,30,33]。4类原因归因于政府失灵。一是由于目前尚缺乏单独的儿童基本药物目录导致我国儿童药品研发方向不明确[24,30]。二是缺乏完善的儿童药物研发法规体系[31]。三是缺乏儿童药物研发指南与技术指导原则[31]。四是儿童药物研发激励政策体系尚不健全，导致企业研发积极性低[24,26]。
2.3.2 生产阶段
归因于市场失灵的原因2个。首先，儿童药品生产成本高但获益少。儿童药品生产一方面具有小批量、多批次、生产工艺复杂、辅料成本高等特点，生产成本较成人高[24,28]；但另一方面，又存在药品价格低、市场规模小等问题致使获益少，导致药品生产企业生产意愿低、生产厂家少[23,29]。其次，儿童药品生产原料短缺甚至垄断也会引起药品短缺[12,27]。2类为其他原因，近年来随着质量标准和药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）要求变高，生产成本随之增加[25]。此外，生产设备、工艺的改造也会造成临时缺药[1]。
2.3.3 流通阶段
归因于市场失灵的原因2个，即儿童药品配送、储存成本高[12,24,28,29]。2类原因归因于政府失灵，一是儿童药品定价过低[29]。二是集中招标采购制度限制了中标品种和厂家，且医院不能自行采购未中标药品，导致更易出现短缺[13,28]。2类为其他原因，受“两票制”政策和愈加严格的药品经营质量管理规范（good supply practice，GSP）要求影响，药品配送成本进一步增加[29]。同时还存在配送企业管理不足的问题，容易发生药品供应不稳定[28]。
2.3.4 使用阶段
1类原因归因于市场失灵，儿童药品由于一些特殊情况如季节性疾病导致药品使用时间和数量不确定，容易出现短缺[13,29]。1类原因归因于政府失灵，儿童药品医保覆盖面小，报销占比低，可负担性低[32,33]。2类为其他原因，一是医疗机构因儿童药品临床需求量少或效期短而采购量少，库存不足[1,27]。二是医疗机构内部的管理水平也会影响药品供应[28]。
3 讨论
3.1 基于有效市场与有为政府理论的儿童药品短缺原因分析
我国儿童药品供应面临诸多挑战，儿童药品短缺原因多样，涉及药品供应链研发、生产、流通、使用各环节以及政府主管部门、药品研发企业、生产企业、经营企业、配送企业、医疗机构等多元参与主体。根据有效市场和有为政府理论，市场失灵后，市场机制无法有效调整供给和需求，从而导致供需不平衡，使得某些药品供应不足。而政府失灵后，政府对市场调控不足，缺乏适当的政策和法规来引导和规范药品市场。缺乏市场规范可能导致供应链的混乱，药品在市场上无法有效流通，进而引发短缺问题[20]。
3.1.1 儿童药品短缺的市场失灵分析
市场失灵是市场机制未能充分发挥作用导致市场无法有效配置资源的现象[20,34]。在本研究中，共有6类儿童药品短缺原因属于市场失灵：① 研发阶段：儿童药品研发成本高但获益少；② 生产阶段：儿童药品生产成本高但获益少，原料短缺或垄断；③ 流通阶段：儿童药品配送、储存成本高；④ 使用阶段：某些儿童药品使用时间和数量不确定。
首先，从外部性的角度来说，儿童药品具有明显的正外部性，正外部性通常会导致供给不足，即发生短缺[18]。在完全竞争市场中，产品的生产者承担生产该产品的全部成本，相应地，产品带来的好处也应该归属于这一生产者或者该产品的购买者。而在实际生活中，有些产品具有外部性，会产生外部效应。正外部性即产品给所有者之外的其他人带来了好处，但所有者却没有得到应有的报酬[35]。儿童由于生长发育尚未成熟，药代动力学和药效学存在特殊规律，用药风险极大[24]；儿童年龄层次多，不同年龄段的儿童用药规律也无法互相借鉴[30]；为适应不同年龄段儿童的生理特点、口感喜好以及考虑药物的有效给药方式，儿童药品的剂型、规格应多样化，但一些更适宜儿童的剂型如粉末吸入剂、糖浆剂等的制作工艺也更加复杂[28]。同时，我国儿童药物临床试验机构少、受试者招募困难导致儿童临床试验开展难度大[24,30,33]。儿童药品研发难度大、研发时间长，研发、生产、配送和储存成本高，但由于规格和包装往往比成人小，定价相对较低，且儿童市场规模较小，企业难以在高投入后获得高获益，导致其从事儿童药品有关工作的积极性不高，相关的研发、生产和配送等企业较少[24,28,29]，市场机制无法有效调节来弥补企业的商业利益，从而导致市场失灵的发生。
其次，儿童药品市场存在不完全竞争的现象。市场有效配置资源的前提是自由且充分的竞争，但在真实市场环境中，可能存在垄断问题[36]，具体表现在市场上只有为数不多几家儿童药品的原料的供应商，甚至是独家垄断的局面。原料垄断不仅更易导致原料短缺发生，还能让原料厂商伺机操纵物价，造成儿童药品生产成本过高而减产或停产，使市场均衡机制失灵[35]。
最后，从信息不完全的角度来看，儿童用药由于某些特殊情况，使用时间和数量信息不能确定，如在季节性疾病的高发期，儿童需要大量的特定药品，但由于前期采购计划没有足够考虑季节性需求的变化，而市场又无法及时做出调整，导致药品供应不能满足需求，这也是市场失灵的一种表现[28]。
3.1.2 儿童药品短缺的政府失灵分析
政府失灵指政府干预不当，包括干预不足或过度，未能有效克服市场失灵，却阻碍和限制了市场功能的正常发挥，从而导致市场缺陷和混乱加重，以致社会资源最优配置难以实现[34]。本研究发现有7类儿童药品短缺原因属于政府失灵：① 研发阶段：缺乏儿童基本药物目录、完善的儿童药物研发法规体系、指南与技术指导原则以及健全的研发激励政策体系；② 流通阶段：儿童药品定价过低，药品集中招标采购制度的局限性；③ 使用阶段：医保政策的局限性。
政策执行低效是导致政府失灵的一个重要原因。政府机构是天然的垄断组织，一方面缺乏对政府官员的有效监督，另一方面政府机构因缺乏竞争和逐利的动机而没有提高效率的动力和压力[20]。即使政府制定了一项好政策，但在执行环节若出现执行方法不当、沟通协调不到位等情况也会出现失灵问题，影响执行效果[19]。儿童基本药物政策是促进儿童药物可及性的重要举措，然而迄今为止，我国尚未建立国家儿童基本药物目录，药品研发企业对于儿童药品的研发方向不明确[24,30]。其次，我国尚未形成完善的儿童药物研发法规体系，缺少法律层面的引导以及系统的监管[31]。
再者，我国尚未建立比较完善的儿童药物研发指南与技术指导原则，缺乏儿童药品研发过程中技术方面的指导与支持[31]。目前我国已发布了5部儿童用药相关技术指导原则，包括《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》[37]、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[38]、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》[39]、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》[40]、《儿童药品临床综合评价技术指南》[41]，取得了一定进步，然而与美国和欧盟等国家和地区制定的系列儿童药品研发指导原则相比，仍存在一定差距。
此外，针对我国儿童药品研发、生产过程中成本高获益低的问题，虽然有关儿童用药的政策出现了不同程度的倾斜，如2016年制定的《首批鼓励研发申报儿童药品清单》（简称《清单》）[42]，目前已发布第四批[43]。《清单》的发布有利于促进儿童适宜品种、剂型、规格的研发创制和申报审评。但相较于欧盟、美国、日本而言，我国的激励性政策体系仍然不够完善，缺乏明确可执行的标准，可能导致政策落实力度不够，儿童药品研发动力不足[26]。综上，政府效率有待进一步提高。
政府干预不当也会导致政府失灵，包括政府干预过度和干预不足。就政府干预过度而言，我国儿童药品短缺的一个重要问题在于儿童药品定价过低。在我国差别定价机制下，儿童药品有效成分含量较成人药品低，因此定价也低于成人药品，且适用人群较成人窄，市场较小，导致收益较成人药品少，企业无利可图，进而失去研发、生产动力，导致儿童药品市场进一步萎缩[29]。其次，药品集中招标采购制度本是为了通过规范、公平、高效的采购流程，提高用药质量，降低成本，但在其施行过程中也出现了一些问题，如中标品种单一、中标厂家少、药品配送企业单一、招标过分压低普药价格[44]。而对于在招标范围内的药品，医院只能选用中标品种，如果该品种无法正常供应，则导致临时缺药[28]。政府干预不足也会导致政府失灵[32,33]。如医保政策方面，儿童药品医保覆盖面小，且国家尚未考虑增大儿童用药医保报销比例，根据2021年医保目录，儿童药品报销数量占比较低，可负担性较低，限制了医疗机构对儿童药品的使用。
3.1.3 儿童药品短缺的其他原因分析
其他原因包括6类：① 生产阶段：生产质量标准变更和GMP要求高，生产设备工艺改造；② 流通阶段：“两票制”政策和GSP要求高，药品配送企业管理不足；③ 使用阶段：医疗机构因临床需求量少或效期短而采购量少，医疗机构内部管理不当等因素。
在生产、流通阶段，近年来随着“两票制”政策的实行以及GMP、GSP要求不断提高，生产成本不断增加，药企面临巨大负担，一些企业只能选择退出市场[25,29]。一些临时情况如生产企业的设备工艺改造也会影响生产活动，使药品供应不稳定甚至中断。药品配送企业的管理不足，运营不规范，而且配送企业的自身利益未得到有效保护，也会导致药品供应不稳定[28]。在使用阶段，部分儿童药品由于临床需求小或效期短而采购量小，医疗机构库存相对不足，药品用量一旦增加，就很容易出现供应短缺[1,27]。医疗机构的自我管理水平同样也会影响药品供应，如药房请领不及时会导致临时缺药，或者药房与临床沟通不畅，药品实际库存与记录不符导致医生在开具处方时才发现缺药[28]。
3.2 建议
3.2.1 制定儿童药品鼓励性政策
首先，对于儿童创新药物申请以及仿制药的儿童专用规格和剂型申请，建议实行优先审评，优化审评程序，缩短审批时间，提高审评效率。其次，若企业同意进行国家鼓励研发儿童药品的研发，并在规定时限内完成，则政府可以给予企业一定时间的市场独占期，在保证从事儿科研究的企业获得适当利润的同时提高企业研发儿童药品的积极性。此外，还可通过提供一些特殊的激励或补偿机制如税费减免、定向补助、定点生产等方式，鼓励更多企业参与儿童药品研发、生产、配送等，增加市场竞争。
3.2.2 加强对供应链各环节的监管力度
特别是针对原料药垄断，政府应采取有力措施确保市场竞争，防止垄断行为损害消费者权益。通过制定更加严格的监管政策和法规，加强执法力度，建立健全的监督体系，确保供应链的透明度和公正性，从而维护市场公平和药品供应的稳定性。
3.2.3 建立儿童用药监测网络
通过对儿童药品供应信息的共享互通，在政府主管部门、生产企业和医疗机构之间构建儿童用药供应的协调联动机制，及时监测和预警儿童用药短缺情况。同时也可基于历史数据和季节性趋势，提前预测儿童药品需求量，有助于制定更加准确的库存管理策略[1]。
3.2.4 提高政府机构工作效率
建立一套科学、合理、全面的管理制度和制约规范，将内外监督有机结合起来，在制度上、机制上保证政府机构高效运行[22]，尽快推动国家儿童基本药物目录和研发技术指导原则的制定以及研发法规体系的完善。
3.2.5 完善儿童药品有关政策
在儿童药品价格管理方面，政府应结合市场实际、供求状况和药品特性，采取多重定价原则，建立药品价格双向调控机制，即对于临床用量大、价格低的药品，实施价格保护措施；而对于用量较少但在临床上不可替代的药品，可单独制定价格[45-47]。
对于集中招标采购制度，可采用分层级、分等级的采购方式，对用量大、费用占比高的基本药物实行集中招标采购，对用量大、但价格低的药品按确定的价格采购或通过定点生产保障供应，对专利药、原研药等品种可全国范围内统一议价或统一定价采购，同时给予医疗机构一定的自主采购权以满足不同类型医疗机构的需求[48]。
此外，建议加大医保对儿童药品的支持力度，如医保目录中增加儿童药品的品种数量、剂型、规格，并将其纳入报销范围，适当增大报销比例。
3.2.6 促进儿童药物临床试验开展
开展儿童药物临床试验是研发儿童药品的重要举措。从我国实际出发，完善儿童药物临床试验研究体系和受试者保障机制，消除家长的疑虑，同时加快建立一批儿童药物临床试验机构，对于鼓励研制儿童专用药品具有重要意义。
3.3 现有研究局限性及展望
根据系统评价结果可知，现有针对儿童药品短缺原因的研究多采用问卷调查和文献综述的方法，研究方法较为单一；较少运用成熟的理论框架，系统性不足。未来可引入社会经济理论框架指导原因分类，运用质性研究方法深入探究儿童药品短缺更深层次的因素及其影响机制，运用政治经济学理论进一步探索不能归入市场、政府的其他原因；此外，后续可基于本研究建立的短缺原因分类体系，对药品短缺现状进行整理，探讨不同特征的儿童药品在短缺原因上是否有差异，并提出更具针对性的政策建议。
4 结论
综上所述，本研究通过系统评价方法，按照药品供应保障链的全周期，系统梳理归纳了儿童药品短缺的原因；创新性地引入有效市场和有为政府结合理论，探索建立了儿童药品短缺根本原因分类体系，并提出了相应的政策建议。后续可尝试运用该儿童药品短缺根本原因分类体系，从政策优化和市场机制调控两个维度，以及药品研发、生产、流通和使用各个环节，制定有针对性的解决策略，解决儿童药品短缺问题。
声明 所有作者均声明无任何利益冲突。
儿童药品短缺是全球面临的重大公共卫生挑战。儿童药品短缺不仅发生在中国、印度等发展中国家，也发生在美国、欧洲等发达国家和地区[1-5]。一项全球儿童药品可获得性系统评价显示：全球儿童药品平均可获得率仅43%，而中国儿童药品可获得率受地区等因素影响在8%～45%之间，短缺问题更为严重[6]。药品短缺导致患儿药物治疗不足、用药错误增加，严重威胁儿童健康[7]。药品短缺还导致卫生资源浪费、医务人员工作量和患者医疗成本剧增、医患关系紧张[4,8-11]。
解决儿童药品短缺问题，制定针对性应对策略的基础是明确儿童药品短缺的根本原因。但目前缺乏一套系统的儿童药品短缺根本原因分类体系，无法对儿童药品短缺原因做准确分类，难以制定有针对性的解决策略。目前，我国儿童药品短缺的原始研究主要为横断面研究，通过问卷调查形式调查医疗机构、企业等利益相关方认为药品短缺的原因，虽一般涵盖了政策的影响和药品供应链过程，但较少运用成熟的社会经济理论框架，系统性不足，且尚未形成一致的根本原因分类体系[1,12,13]。
药品是一种特殊的商品，具有自然、社会、法律、商品等不同方面的属性[14]，同时也是一种医疗资源[15]，药品短缺属于资源配置问题。目前在全球大部分国家包括我国，市场是资源配置的决定性机制；在流通市场中，药品作为一种关于国民健康的特殊商品，与其他商品不同，更有可能受到专门政策的影响，即市场与政府均影响药品资源配置。因此，本研究基于有效市场和有为政府理论，探究我国药品短缺根本原因，并构建药品短缺原因分类体系，为解决儿童药品短缺问题提供责任主体和干预靶点。
1 资料与方法
本研究遵循PRISMA报告规范，已在PROSPERO注册，注册号：CRD42023485548。
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究主题为中国地区儿童药品短缺原因的相关文献；② 研究类型：量化研究（横断面调查、药品管理数据分析等）、质性研究、混合方法研究，以及其他类型（基于以上研究的综述）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表的文献；② 会议论文、摘要等；③ 无法获取全文的文献；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索Embase、PubMed、CBM、CNKI数据库，搜集有关儿童药品短缺原因的文献，检索时限为建库至2023年11月14日，检索采取主题词结合自由词检索的方式。中文检索词包括：药品短缺、药物短缺、药短缺、短缺药品、药品缺货、药品供应、药品供给、药品保障、婴儿、幼儿、小儿、患儿、少儿、儿科、儿童、少年、未成年、青春期等；英文检索词包括：medicine shortage、medication shortage、drug shortage、out-of-stock drug、shortage of medicine、stock out of medicine、drug stock out、drug stockout、medicine stock out、medicine stockout、pharmaceutical stock-out、pharmacy stock out、infant*、newborn*、toddler*、bab*、kid*、child*、adolescen*、teen*、youth*、juvenil*、pediatri*等。
1.3 文献筛选与资料提取
两名研究者独立进行文献筛选及数据提取，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三位研究者。数据提取的主要内容包括：① 纳入研究的基本信息：标题、第一作者、发表时间、发表期刊、研究调查的地区；② 纳入研究的研究设计：研究类型、调研时间、调研机构、调研对象、研究方法、理论框架；③ 纳入研究的结局指标：药品短缺原因、短缺影响因素、改进策略等。
1.4 统计分析
两名研究者独立进行原因归类，并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三位研究者；最终分类由作者共同讨论达成一致。采用主题分析法，按照药品供应链的全流程，分类整理归纳各研究提及的药品短缺原因。基于新结构经济学中有效市场和有为政府结合的理论，从市场失灵和政府失灵的定义、原因及问题表现，将药品短缺原因归纳为三类，包括市场失灵、政府失灵和其他原因。
根据新结构经济学理论，我国市场应向“有效市场”转化；而“有效市场”扎根于“有为政府”[16]。新结构经济学关于“有为政府”的理论认为，政府的功能首先是弥补市场失灵，其次是政府机构与职能本身的改革，再次是推动产业结构和基础设施升级，应当扶持具有马歇尔外部性、资本密集度与本国要素禀赋结构比较匹配的产业[16]。党的十九届五中全会提出“坚持和完善社会主义基本经济制度，充分发挥市场在资源配置中的决定性作用，更好发挥政府作用，推动有效市场和有为政府更好结合[17]。”因此，针对我国药品短缺这一资源配置问题，“有效市场-有为政府”理论可以作为药品短缺根本原因分类的基础理论。
市场失灵指价格体系不完备，从而阻碍资源有效配置的现象，主要表现为：由垄断导致的市场效率降低、宏观经济平衡问题、效率损失、公共物品供给、难以解决外部性问题、收入分配差距问题、技术进步和产业结构调整问题、国际收支平衡问题等[18]。造成市场失灵的主要原因包括：公共物品、外部性、市场垄断、信息不对称、收入分配、宏观调控等[19]。市场失灵的存在决定了政府干预的合理性。政府干预可在一定程度上纠正市场失灵，但也可能出现政府失灵的情况。
政府失灵指在经济生活的干预中，由于政府政策或集体行动等自身行为的缺陷不能改善经济效率或道德上可接受的收入分配，即无法达到帕累托最优[20,21]。政府失灵可表现为：低效率、财政状况恶化、市场和私人部门发展受到抑制[21]。对于医药卫生服务市场而言，政府干预不足及干预过度均会导致政府失灵。前者可表现为药品价格管理的政府失灵、招标采购的政府失灵、财政投入的政府失灵。后者可表现为公共卫生政策的政府失灵，以及医药领域商业贿赂的政府失灵[22]。造成政府失灵的主要原因包括：政府部门扩张、公共决策失误、政策执行低效、再分配不公、政府腐败等[19,20]。
在具体分类过程中，本文将纳入文献中提出的药品短缺原因与经济学理论中导致市场失灵、政府失灵的原因进行匹配，并据此将导致其短缺的根本原因归于市场失灵或政府失灵，若导致药品短缺的原因无法与导致市场失灵/政府失灵的原因相匹配，则归于其他原因。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献480篇，包括PubMed（n=103）、Embase（n=186)、CNKI（n=126）、CBM（n=64），经逐层筛选后，最终纳入文献14篇。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究均为中文文献。量化研究5项（35.7%），其中3项（21.4%）采用问卷调查的研究方法；采用文献综述方法的研究9项（64.3%），其中1项研究同时结合了座谈会的质性研究方法。采用了理论框架的研究仅有3项（21.4%）。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 儿童药品短缺原因分类
按照研发、生产、流通和使用4个药品供应链阶段，将纳入文献中报告的短缺原因归纳总结得到短缺原因19类，研发阶段5类、生产阶段4类、流通阶段6类、使用阶段4类。结合有效市场和有为政府理论对儿童药品短缺原因进一步分析发现，目前梳理的短缺原因最终可归因于市场失灵、政府失灵和其他原因三大根本原因，其中涉及市场失灵原因6类，涉及政府失灵原因7类，其他原因6类（表2）。
表2
儿童药品短缺原因分类的主题分析
2.3.1 研发阶段
归因于市场失灵的原因1个，即儿童药品研发成本高但获益少。儿童用药风险大、年龄层次多，儿童药品剂型、规格多样，儿童临床试验开展困难，导致儿童药品研发难度大，研发时间长，药品研发企业积极性低；然而，儿童药品价格低，市场规模小，相应的获益少[24,28,30,33]。4类原因归因于政府失灵。一是由于目前尚缺乏单独的儿童基本药物目录导致我国儿童药品研发方向不明确[24,30]。二是缺乏完善的儿童药物研发法规体系[31]。三是缺乏儿童药物研发指南与技术指导原则[31]。四是儿童药物研发激励政策体系尚不健全，导致企业研发积极性低[24,26]。
2.3.2 生产阶段
归因于市场失灵的原因2个。首先，儿童药品生产成本高但获益少。儿童药品生产一方面具有小批量、多批次、生产工艺复杂、辅料成本高等特点，生产成本较成人高[24,28]；但另一方面，又存在药品价格低、市场规模小等问题致使获益少，导致药品生产企业生产意愿低、生产厂家少[23,29]。其次，儿童药品生产原料短缺甚至垄断也会引起药品短缺[12,27]。2类为其他原因，近年来随着质量标准和药品生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）要求变高，生产成本随之增加[25]。此外，生产设备、工艺的改造也会造成临时缺药[1]。
2.3.3 流通阶段
归因于市场失灵的原因2个，即儿童药品配送、储存成本高[12,24,28,29]。2类原因归因于政府失灵，一是儿童药品定价过低[29]。二是集中招标采购制度限制了中标品种和厂家，且医院不能自行采购未中标药品，导致更易出现短缺[13,28]。2类为其他原因，受“两票制”政策和愈加严格的药品经营质量管理规范（good supply practice，GSP）要求影响，药品配送成本进一步增加[29]。同时还存在配送企业管理不足的问题，容易发生药品供应不稳定[28]。
2.3.4 使用阶段
1类原因归因于市场失灵，儿童药品由于一些特殊情况如季节性疾病导致药品使用时间和数量不确定，容易出现短缺[13,29]。1类原因归因于政府失灵，儿童药品医保覆盖面小，报销占比低，可负担性低[32,33]。2类为其他原因，一是医疗机构因儿童药品临床需求量少或效期短而采购量少，库存不足[1,27]。二是医疗机构内部的管理水平也会影响药品供应[28]。
3 讨论
3.1 基于有效市场与有为政府理论的儿童药品短缺原因分析
我国儿童药品供应面临诸多挑战，儿童药品短缺原因多样，涉及药品供应链研发、生产、流通、使用各环节以及政府主管部门、药品研发企业、生产企业、经营企业、配送企业、医疗机构等多元参与主体。根据有效市场和有为政府理论，市场失灵后，市场机制无法有效调整供给和需求，从而导致供需不平衡，使得某些药品供应不足。而政府失灵后，政府对市场调控不足，缺乏适当的政策和法规来引导和规范药品市场。缺乏市场规范可能导致供应链的混乱，药品在市场上无法有效流通，进而引发短缺问题[20]。
3.1.1 儿童药品短缺的市场失灵分析
市场失灵是市场机制未能充分发挥作用导致市场无法有效配置资源的现象[20,34]。在本研究中，共有6类儿童药品短缺原因属于市场失灵：① 研发阶段：儿童药品研发成本高但获益少；② 生产阶段：儿童药品生产成本高但获益少，原料短缺或垄断；③ 流通阶段：儿童药品配送、储存成本高；④ 使用阶段：某些儿童药品使用时间和数量不确定。
首先，从外部性的角度来说，儿童药品具有明显的正外部性，正外部性通常会导致供给不足，即发生短缺[18]。在完全竞争市场中，产品的生产者承担生产该产品的全部成本，相应地，产品带来的好处也应该归属于这一生产者或者该产品的购买者。而在实际生活中，有些产品具有外部性，会产生外部效应。正外部性即产品给所有者之外的其他人带来了好处，但所有者却没有得到应有的报酬[35]。儿童由于生长发育尚未成熟，药代动力学和药效学存在特殊规律，用药风险极大[24]；儿童年龄层次多，不同年龄段的儿童用药规律也无法互相借鉴[30]；为适应不同年龄段儿童的生理特点、口感喜好以及考虑药物的有效给药方式，儿童药品的剂型、规格应多样化，但一些更适宜儿童的剂型如粉末吸入剂、糖浆剂等的制作工艺也更加复杂[28]。同时，我国儿童药物临床试验机构少、受试者招募困难导致儿童临床试验开展难度大[24,30,33]。儿童药品研发难度大、研发时间长，研发、生产、配送和储存成本高，但由于规格和包装往往比成人小，定价相对较低，且儿童市场规模较小，企业难以在高投入后获得高获益，导致其从事儿童药品有关工作的积极性不高，相关的研发、生产和配送等企业较少[24,28,29]，市场机制无法有效调节来弥补企业的商业利益，从而导致市场失灵的发生。
其次，儿童药品市场存在不完全竞争的现象。市场有效配置资源的前提是自由且充分的竞争，但在真实市场环境中，可能存在垄断问题[36]，具体表现在市场上只有为数不多几家儿童药品的原料的供应商，甚至是独家垄断的局面。原料垄断不仅更易导致原料短缺发生，还能让原料厂商伺机操纵物价，造成儿童药品生产成本过高而减产或停产，使市场均衡机制失灵[35]。
最后，从信息不完全的角度来看，儿童用药由于某些特殊情况，使用时间和数量信息不能确定，如在季节性疾病的高发期，儿童需要大量的特定药品，但由于前期采购计划没有足够考虑季节性需求的变化，而市场又无法及时做出调整，导致药品供应不能满足需求，这也是市场失灵的一种表现[28]。
3.1.2 儿童药品短缺的政府失灵分析
政府失灵指政府干预不当，包括干预不足或过度，未能有效克服市场失灵，却阻碍和限制了市场功能的正常发挥，从而导致市场缺陷和混乱加重，以致社会资源最优配置难以实现[34]。本研究发现有7类儿童药品短缺原因属于政府失灵：① 研发阶段：缺乏儿童基本药物目录、完善的儿童药物研发法规体系、指南与技术指导原则以及健全的研发激励政策体系；② 流通阶段：儿童药品定价过低，药品集中招标采购制度的局限性；③ 使用阶段：医保政策的局限性。
政策执行低效是导致政府失灵的一个重要原因。政府机构是天然的垄断组织，一方面缺乏对政府官员的有效监督，另一方面政府机构因缺乏竞争和逐利的动机而没有提高效率的动力和压力[20]。即使政府制定了一项好政策，但在执行环节若出现执行方法不当、沟通协调不到位等情况也会出现失灵问题，影响执行效果[19]。儿童基本药物政策是促进儿童药物可及性的重要举措，然而迄今为止，我国尚未建立国家儿童基本药物目录，药品研发企业对于儿童药品的研发方向不明确[24,30]。其次，我国尚未形成完善的儿童药物研发法规体系，缺少法律层面的引导以及系统的监管[31]。
再者，我国尚未建立比较完善的儿童药物研发指南与技术指导原则，缺乏儿童药品研发过程中技术方面的指导与支持[31]。目前我国已发布了5部儿童用药相关技术指导原则，包括《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》[37]、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[38]、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》[39]、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》[40]、《儿童药品临床综合评价技术指南》[41]，取得了一定进步，然而与美国和欧盟等国家和地区制定的系列儿童药品研发指导原则相比，仍存在一定差距。
此外，针对我国儿童药品研发、生产过程中成本高获益低的问题，虽然有关儿童用药的政策出现了不同程度的倾斜，如2016年制定的《首批鼓励研发申报儿童药品清单》（简称《清单》）[42]，目前已发布第四批[43]。《清单》的发布有利于促进儿童适宜品种、剂型、规格的研发创制和申报审评。但相较于欧盟、美国、日本而言，我国的激励性政策体系仍然不够完善，缺乏明确可执行的标准，可能导致政策落实力度不够，儿童药品研发动力不足[26]。综上，政府效率有待进一步提高。
政府干预不当也会导致政府失灵，包括政府干预过度和干预不足。就政府干预过度而言，我国儿童药品短缺的一个重要问题在于儿童药品定价过低。在我国差别定价机制下，儿童药品有效成分含量较成人药品低，因此定价也低于成人药品，且适用人群较成人窄，市场较小，导致收益较成人药品少，企业无利可图，进而失去研发、生产动力，导致儿童药品市场进一步萎缩[29]。其次，药品集中招标采购制度本是为了通过规范、公平、高效的采购流程，提高用药质量，降低成本，但在其施行过程中也出现了一些问题，如中标品种单一、中标厂家少、药品配送企业单一、招标过分压低普药价格[44]。而对于在招标范围内的药品，医院只能选用中标品种，如果该品种无法正常供应，则导致临时缺药[28]。政府干预不足也会导致政府失灵[32,33]。如医保政策方面，儿童药品医保覆盖面小，且国家尚未考虑增大儿童用药医保报销比例，根据2021年医保目录，儿童药品报销数量占比较低，可负担性较低，限制了医疗机构对儿童药品的使用。
3.1.3 儿童药品短缺的其他原因分析
其他原因包括6类：① 生产阶段：生产质量标准变更和GMP要求高，生产设备工艺改造；② 流通阶段：“两票制”政策和GSP要求高，药品配送企业管理不足；③ 使用阶段：医疗机构因临床需求量少或效期短而采购量少，医疗机构内部管理不当等因素。
在生产、流通阶段，近年来随着“两票制”政策的实行以及GMP、GSP要求不断提高，生产成本不断增加，药企面临巨大负担，一些企业只能选择退出市场[25,29]。一些临时情况如生产企业的设备工艺改造也会影响生产活动，使药品供应不稳定甚至中断。药品配送企业的管理不足，运营不规范，而且配送企业的自身利益未得到有效保护，也会导致药品供应不稳定[28]。在使用阶段，部分儿童药品由于临床需求小或效期短而采购量小，医疗机构库存相对不足，药品用量一旦增加，就很容易出现供应短缺[1,27]。医疗机构的自我管理水平同样也会影响药品供应，如药房请领不及时会导致临时缺药，或者药房与临床沟通不畅，药品实际库存与记录不符导致医生在开具处方时才发现缺药[28]。
3.2 建议
3.2.1 制定儿童药品鼓励性政策
首先，对于儿童创新药物申请以及仿制药的儿童专用规格和剂型申请，建议实行优先审评，优化审评程序，缩短审批时间，提高审评效率。其次，若企业同意进行国家鼓励研发儿童药品的研发，并在规定时限内完成，则政府可以给予企业一定时间的市场独占期，在保证从事儿科研究的企业获得适当利润的同时提高企业研发儿童药品的积极性。此外，还可通过提供一些特殊的激励或补偿机制如税费减免、定向补助、定点生产等方式，鼓励更多企业参与儿童药品研发、生产、配送等，增加市场竞争。
3.2.2 加强对供应链各环节的监管力度
特别是针对原料药垄断，政府应采取有力措施确保市场竞争，防止垄断行为损害消费者权益。通过制定更加严格的监管政策和法规，加强执法力度，建立健全的监督体系，确保供应链的透明度和公正性，从而维护市场公平和药品供应的稳定性。
3.2.3 建立儿童用药监测网络
通过对儿童药品供应信息的共享互通，在政府主管部门、生产企业和医疗机构之间构建儿童用药供应的协调联动机制，及时监测和预警儿童用药短缺情况。同时也可基于历史数据和季节性趋势，提前预测儿童药品需求量，有助于制定更加准确的库存管理策略[1]。
3.2.4 提高政府机构工作效率
建立一套科学、合理、全面的管理制度和制约规范，将内外监督有机结合起来，在制度上、机制上保证政府机构高效运行[22]，尽快推动国家儿童基本药物目录和研发技术指导原则的制定以及研发法规体系的完善。
3.2.5 完善儿童药品有关政策
在儿童药品价格管理方面，政府应结合市场实际、供求状况和药品特性，采取多重定价原则，建立药品价格双向调控机制，即对于临床用量大、价格低的药品，实施价格保护措施；而对于用量较少但在临床上不可替代的药品，可单独制定价格[45-47]。
对于集中招标采购制度，可采用分层级、分等级的采购方式，对用量大、费用占比高的基本药物实行集中招标采购，对用量大、但价格低的药品按确定的价格采购或通过定点生产保障供应，对专利药、原研药等品种可全国范围内统一议价或统一定价采购，同时给予医疗机构一定的自主采购权以满足不同类型医疗机构的需求[48]。
此外，建议加大医保对儿童药品的支持力度，如医保目录中增加儿童药品的品种数量、剂型、规格，并将其纳入报销范围，适当增大报销比例。
3.2.6 促进儿童药物临床试验开展
开展儿童药物临床试验是研发儿童药品的重要举措。从我国实际出发，完善儿童药物临床试验研究体系和受试者保障机制，消除家长的疑虑，同时加快建立一批儿童药物临床试验机构，对于鼓励研制儿童专用药品具有重要意义。
3.3 现有研究局限性及展望
根据系统评价结果可知，现有针对儿童药品短缺原因的研究多采用问卷调查和文献综述的方法，研究方法较为单一；较少运用成熟的理论框架，系统性不足。未来可引入社会经济理论框架指导原因分类，运用质性研究方法深入探究儿童药品短缺更深层次的因素及其影响机制，运用政治经济学理论进一步探索不能归入市场、政府的其他原因；此外，后续可基于本研究建立的短缺原因分类体系，对药品短缺现状进行整理，探讨不同特征的儿童药品在短缺原因上是否有差异，并提出更具针对性的政策建议。
4 结论
综上所述，本研究通过系统评价方法，按照药品供应保障链的全周期，系统梳理归纳了儿童药品短缺的原因；创新性地引入有效市场和有为政府结合理论，探索建立了儿童药品短缺根本原因分类体系，并提出了相应的政策建议。后续可尝试运用该儿童药品短缺根本原因分类体系，从政策优化和市场机制调控两个维度，以及药品研发、生产、流通和使用各个环节，制定有针对性的解决策略，解决儿童药品短缺问题。
声明 所有作者均声明无任何利益冲突。
