引用本文： 陈杰, 雷町. 外伤性颅骨缺损修补术后继发癫痫的相关危险因素分析. 癫痫杂志, 2019, 5(5): 363-366. doi: 10.7507/2096-0247.20190058 复制
颅脑外伤患者行大骨瓣减压手术是一种常见的术式，提高了此类患者的生存率。颅骨缺损常通过自体骨或各种异物（有机玻璃、骨水泥、钛网等）进行后期修补。颅骨缺损修补术本身并无太大难度，但术后继发癫痫是最常见的并发症之一。现回顾性分析四川宝石花医院神经外科行颅骨修补术后继发癫痫的 21 例患者的临床资料和术后 6 个月随访资料，并回顾相关文献，探讨修补术后继发癫痫的危险因素，为相关疾病的临床处理提供一定参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
收集于 2010 年 2 月— 2017 年 12 月在四川宝石花医院神经外科行颅骨修补术患者 72 例，其中术后继发癫痫 21 例（29.2%），按照 2016 国际抗癫痫联盟（ILAE）标准对患者术后继发癫痫进行诊断与分类[1]。
1.1.2 纳入标准
① 颅骨缺损原因是颅脑外伤行去骨瓣减压术；② 术后非诱发性癫痫发作>2 次；③ 年龄>20 岁；④ 颅骨缺损面积>5 cm×5 cm；⑤ 颅骨缺损修补术式为钛网覆盖；⑥ 随访时间>6 个月。
1.1.3 排除标准
① 外伤前既往有癫痫病史；② 其他原因造成的颅骨缺损，如脑血管病、脑肿瘤等；③ 颅骨修补术后颅内继发出血、感染等并发症；④ 颅骨缺损修补术式为自体骨嵌入。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
颅骨修补时间为去骨瓣减压术后 2.5～9.0 个月。术前及术中常规予以预防性抗癫痫用药。手术取原手术入路切口，数字三维成形钛板覆盖，钛钉固定。术后均采用相同的治疗措施和抗癫痫治疗方案。
1.2.2 癫痫分类
癫痫发作分类参考 2016 年 ILAE 癫痫发作分类方法[1]。
1.2.3 研究方法
以术后是否发生癫痫作为分析结论，患者年龄、性别、脑灰质是否有软化灶、颅骨缺损面积是否>10 cm×12 cm，首次术后是否正规抗癫痫预防性用药、修补术前是否有癫痫发作，修补术中是否悬吊硬膜、是否使用电刀、脑膜是否破裂，修补手术距外伤的时间是否>6 个月，手术操作时间是否>3 h 等因素进行 Logistic 单因素及多因素回归分析。
1.3 统计学方法
所有数据采用 SPSS 17.0 统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验，并采用 Logistic 回归对结果进行校正，以 P 值≤0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
2.1.1 年龄分布
根据纳入和排除标准收集患者 72 例，其中男 40 例，女 32 例；年龄 22～58 岁，平均（33.92±0.82）岁。
2.1.2 颅骨缺损特征
颅骨缺损的原因：颅脑损伤。具体类型：额颞顶部硬膜下血肿导致去颅骨减压的 38 例（52.3%），原发性额颞部脑挫裂伤导致去颅骨减压的 21 例（29.2%），弥漫性脑肿胀导致去颅骨减压的 13 例（18.1%）。颅骨缺损部位：额颞顶部缺损 43 例（59.8%），额颞部 29 例（40.3%）。
2.1.3 相关危险因素比例
脑灰质有软化灶 28 例（38.9%），颅骨缺损面积>10 cm ×12 cm 28 例（38.9%），首次术后正规抗癫痫预防用药 42 例（58.3%）、修补术前有发作 8 例（11.1%），修补术中硬膜悬吊 27 例（37.5%）、使用电刀 49 例（68.1%）、脑膜有破裂 29 例（40.3%），修补手术距外伤时间>6 个月 38 例（52.8%），手术时间>3 h 48 例（66.7%）。
2.2 颅骨缺损修补术后继发癫痫危险因素分析
术后继发癫痫 21 例（29.2%），其中男 13 例，女 8 例。早期癫痫（≤2 周）发作 10 例（47.6%），晚期（>2 周）癫痫发作 11 例（52.4%）。6 例（28.6%）为局灶性发作，15 例（71.4%）全面性发作，其中 1 例（4.8%）出现癫痫持续状态，行气管插管、呼吸机辅助呼吸。所有患者均随访 6 个月，神经功能评分（GOS 评分）均恢复至术前水平，无死亡病例。
单因素分析显示，术后继发癫痫的独立危险因素包括：脑灰质有软化灶（P = 0.001）、首次术后正规抗癫痫预防用药（P = 0.002）、修补术中硬膜悬吊 27 例（P<0.001）、修补手术距外伤时间>6 个月（P = 0.004）。而颅骨缺损面积>10 cm×12 cm、修补术前有发作、使用电刀、脑膜有破裂、手术时间>3 h 等相关性无统计学意义，P 均>0.05，见表 1。对上述结果 P<0.05 的指标进一步行多因素 Logistic 回归分析，均具有统计学意义（P 均<0.05），见表 2。
表1
颅骨修补术后继发癫痫危险因素的单因素 Logestic 回归分析
Table1.
Univariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
表2
颅骨修补术后继发癫痫危险因素的多因素 Logestic 回归分析
Table2.
Multivariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
3 讨论
去骨瓣减压术的患者术后需要采取二期颅骨重建修补术来恢复正常的颅脑解剖和外形。但该手术存在一些并发症，包括颅内出血、颅内感染、继发癫痫等。目前，对于颅骨缺损修补术后癫痫发作的机制尚不明确，现对颅骨二期重建修补术后继发癫痫的相关危险因素探讨如下。
3.1 脑灰质软化灶
本组 72 例去颅骨减压患者术前常规行颅脑核磁共振（MRI）检查或断层扫描（CT）检查，存在脑灰质软化灶有 28 例，其中 15 例术后继发癫痫。术前脑组织不同程度的创伤，特别是额颞叶周围组织及颅底脑灰质的损伤，而后变为软化灶，导致胶质增生和血脑屏障内外的离子浓度改变，神经元兴奋性改变，形成致痫灶，是癫痫发作的重要病理基础[2-6]。术前虽经抗癫痫治疗，但本身致痫灶的病理改变未消失，脑组织软化灶即为常见的异常放电来源，故而术后不能完全停止发作。脑灰质存在软化灶是术后继发癫痫的独立危险因素。
3.2 修补时机
本组患者修补时间>6 个月有 38 例，其中 17 例术后继发癫痫，修补时间<6 个月的 34 例患者中继发癫痫仅 4 例。修补时机越延迟，导致骨窗压力过低、凹陷严重，术中皮瓣、肌瓣剥离困难，对皮瓣下脑组织血供干扰较大，“隐形”的损伤有时不可避免，诱发癫痫[7-11]。修补手术时机>6 个月也是术后继发癫痫的独立危险因素。
3.3 术后正规抗癫痫治疗
首次术后正规抗癫痫预防性用药 42 例，其中 6 例术后继发癫痫。而未接受正规抗癫痫预防性用药 30 例中 15 例术后继发癫痫。采取去骨瓣减压手术的脑损伤多为重型损伤，在 2012 年发布的《颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识（试行）》中对这类损伤的患者有明确的用药指南，术后应正规抗癫痫药物（AEDs）治疗至少 2 周以上[12]。首次术后未接受正规抗癫痫预防性用药也是术后继发癫痫的独立危险因素。这部分患者首次术后未行正规抗癫痫预防性用药的主要原因为医源性的，患者的依从性也是原因之一，但本组患者医源性占主要因数，是医师未详细的为这类患者制定 AEDs 治疗计划。所以，对于这类损伤的患者 AEDs 治疗计划应从首次外伤后即开始，神经外科医师应加强这一意识，而不能在患者出现癫痫发作之后再开始 AEDs 治疗，这也是为了减少二次修补术后继发癫痫。
3.4 颅骨缺损面积
本组患者颅骨缺损面积均>5 cm×5 cm，缺损面积>10 cm×12 cm 有 28 例，其中 11 例继发癫痫，其它面积则有 10 例。去骨瓣面积的大小与患者病情、首次手术医师的术前判断和手术方式有直接关系，颅骨缺损面积越大对同侧脑皮层特别是中央区的干扰也就越大，修补术后与继发癫痫有一定相关性。修补术前有 8 例患者继发癫痫，修补术后 4 例仍有发作。但统计分析发现，并不是术后继发癫痫的独立危险因素[13, 14]。
3.5 不恰当的局部悬吊硬膜
本组修补术中硬膜悬吊 27 例，术后有 16 例继发癫痫。主要是减压窗凹陷严重的病例。二次修补手术骨窗周边已然黏连，一般均不用悬吊，术中悬吊的部位多在修补窗中央，主要是为防止修补窗与钛网的空腔形成硬膜外血肿，但这种不恰当的悬吊可能牵拉已黏连的局部脑灰质，从而改变脑组织局部形态，形成致痫灶[15]。统计分析发现，术中不恰当悬吊硬膜是术后癫痫发作的独立危险因素。为了防止形成硬膜外血肿的手段不应是悬吊，而尤为重要的应该是术中各层特别是剥离肌肉层的严格止血。
3.6 修补术中使用电刀
本组有 49 例，13 例继发癫痫。可能与手术者剥离肌肉的习惯、深浅和电刀的输出功率大小有关。修补术中脑膜有破裂 29 例，9 例继发癫痫，可能与手术者的剥离肌瓣的方式方法有关。手术操作时间>3 h 有 48 例，17 例继发癫痫。虽以上这些因素有所差异，也有文献报道其术后继发癫痫具有相关性[16-19]，但本研究发现其并不是术后继发癫痫的独立危险因素。
我们在回顾颅骨修补术患者的资料时还发现一个有趣的现象，有 4 例患者修补术前经正规抗癫痫预防性用药仍有继发癫痫发生，但在颅骨修补术后随访的 6 个月时未再有癫痫发作，具体原因不明，可能与恢复了正常颅脑结构和颅内压有关，有待进一步研究。
综上，脑组织损伤后软化灶的形成、术前减压窗头皮凹陷明显的患者易发生继发癫痫，需结合合理的前期处置和二次围手术期处理等多种手段来预防术后继发癫痫，降低发病率。
颅脑外伤患者行大骨瓣减压手术是一种常见的术式，提高了此类患者的生存率。颅骨缺损常通过自体骨或各种异物（有机玻璃、骨水泥、钛网等）进行后期修补。颅骨缺损修补术本身并无太大难度，但术后继发癫痫是最常见的并发症之一。现回顾性分析四川宝石花医院神经外科行颅骨修补术后继发癫痫的 21 例患者的临床资料和术后 6 个月随访资料，并回顾相关文献，探讨修补术后继发癫痫的危险因素，为相关疾病的临床处理提供一定参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
收集于 2010 年 2 月— 2017 年 12 月在四川宝石花医院神经外科行颅骨修补术患者 72 例，其中术后继发癫痫 21 例（29.2%），按照 2016 国际抗癫痫联盟（ILAE）标准对患者术后继发癫痫进行诊断与分类[1]。
1.1.2 纳入标准
① 颅骨缺损原因是颅脑外伤行去骨瓣减压术；② 术后非诱发性癫痫发作>2 次；③ 年龄>20 岁；④ 颅骨缺损面积>5 cm×5 cm；⑤ 颅骨缺损修补术式为钛网覆盖；⑥ 随访时间>6 个月。
1.1.3 排除标准
① 外伤前既往有癫痫病史；② 其他原因造成的颅骨缺损，如脑血管病、脑肿瘤等；③ 颅骨修补术后颅内继发出血、感染等并发症；④ 颅骨缺损修补术式为自体骨嵌入。
1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
颅骨修补时间为去骨瓣减压术后 2.5～9.0 个月。术前及术中常规予以预防性抗癫痫用药。手术取原手术入路切口，数字三维成形钛板覆盖，钛钉固定。术后均采用相同的治疗措施和抗癫痫治疗方案。
1.2.2 癫痫分类
癫痫发作分类参考 2016 年 ILAE 癫痫发作分类方法[1]。
1.2.3 研究方法
以术后是否发生癫痫作为分析结论，患者年龄、性别、脑灰质是否有软化灶、颅骨缺损面积是否>10 cm×12 cm，首次术后是否正规抗癫痫预防性用药、修补术前是否有癫痫发作，修补术中是否悬吊硬膜、是否使用电刀、脑膜是否破裂，修补手术距外伤的时间是否>6 个月，手术操作时间是否>3 h 等因素进行 Logistic 单因素及多因素回归分析。
1.3 统计学方法
所有数据采用 SPSS 17.0 统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验，并采用 Logistic 回归对结果进行校正，以 P 值≤0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
2.1.1 年龄分布
根据纳入和排除标准收集患者 72 例，其中男 40 例，女 32 例；年龄 22～58 岁，平均（33.92±0.82）岁。
2.1.2 颅骨缺损特征
颅骨缺损的原因：颅脑损伤。具体类型：额颞顶部硬膜下血肿导致去颅骨减压的 38 例（52.3%），原发性额颞部脑挫裂伤导致去颅骨减压的 21 例（29.2%），弥漫性脑肿胀导致去颅骨减压的 13 例（18.1%）。颅骨缺损部位：额颞顶部缺损 43 例（59.8%），额颞部 29 例（40.3%）。
2.1.3 相关危险因素比例
脑灰质有软化灶 28 例（38.9%），颅骨缺损面积>10 cm ×12 cm 28 例（38.9%），首次术后正规抗癫痫预防用药 42 例（58.3%）、修补术前有发作 8 例（11.1%），修补术中硬膜悬吊 27 例（37.5%）、使用电刀 49 例（68.1%）、脑膜有破裂 29 例（40.3%），修补手术距外伤时间>6 个月 38 例（52.8%），手术时间>3 h 48 例（66.7%）。
2.2 颅骨缺损修补术后继发癫痫危险因素分析
术后继发癫痫 21 例（29.2%），其中男 13 例，女 8 例。早期癫痫（≤2 周）发作 10 例（47.6%），晚期（>2 周）癫痫发作 11 例（52.4%）。6 例（28.6%）为局灶性发作，15 例（71.4%）全面性发作，其中 1 例（4.8%）出现癫痫持续状态，行气管插管、呼吸机辅助呼吸。所有患者均随访 6 个月，神经功能评分（GOS 评分）均恢复至术前水平，无死亡病例。
单因素分析显示，术后继发癫痫的独立危险因素包括：脑灰质有软化灶（P = 0.001）、首次术后正规抗癫痫预防用药（P = 0.002）、修补术中硬膜悬吊 27 例（P<0.001）、修补手术距外伤时间>6 个月（P = 0.004）。而颅骨缺损面积>10 cm×12 cm、修补术前有发作、使用电刀、脑膜有破裂、手术时间>3 h 等相关性无统计学意义，P 均>0.05，见表 1。对上述结果 P<0.05 的指标进一步行多因素 Logistic 回归分析，均具有统计学意义（P 均<0.05），见表 2。
表1
颅骨修补术后继发癫痫危险因素的单因素 Logestic 回归分析
Table1.
Univariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
表2
颅骨修补术后继发癫痫危险因素的多因素 Logestic 回归分析
Table2.
Multivariate logistic regression of risk factors of secondary epilepsy after traumatic skull defect repair
3 讨论
去骨瓣减压术的患者术后需要采取二期颅骨重建修补术来恢复正常的颅脑解剖和外形。但该手术存在一些并发症，包括颅内出血、颅内感染、继发癫痫等。目前，对于颅骨缺损修补术后癫痫发作的机制尚不明确，现对颅骨二期重建修补术后继发癫痫的相关危险因素探讨如下。
3.1 脑灰质软化灶
本组 72 例去颅骨减压患者术前常规行颅脑核磁共振（MRI）检查或断层扫描（CT）检查，存在脑灰质软化灶有 28 例，其中 15 例术后继发癫痫。术前脑组织不同程度的创伤，特别是额颞叶周围组织及颅底脑灰质的损伤，而后变为软化灶，导致胶质增生和血脑屏障内外的离子浓度改变，神经元兴奋性改变，形成致痫灶，是癫痫发作的重要病理基础[2-6]。术前虽经抗癫痫治疗，但本身致痫灶的病理改变未消失，脑组织软化灶即为常见的异常放电来源，故而术后不能完全停止发作。脑灰质存在软化灶是术后继发癫痫的独立危险因素。
3.2 修补时机
本组患者修补时间>6 个月有 38 例，其中 17 例术后继发癫痫，修补时间<6 个月的 34 例患者中继发癫痫仅 4 例。修补时机越延迟，导致骨窗压力过低、凹陷严重，术中皮瓣、肌瓣剥离困难，对皮瓣下脑组织血供干扰较大，“隐形”的损伤有时不可避免，诱发癫痫[7-11]。修补手术时机>6 个月也是术后继发癫痫的独立危险因素。
3.3 术后正规抗癫痫治疗
首次术后正规抗癫痫预防性用药 42 例，其中 6 例术后继发癫痫。而未接受正规抗癫痫预防性用药 30 例中 15 例术后继发癫痫。采取去骨瓣减压手术的脑损伤多为重型损伤，在 2012 年发布的《颅脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识（试行）》中对这类损伤的患者有明确的用药指南，术后应正规抗癫痫药物（AEDs）治疗至少 2 周以上[12]。首次术后未接受正规抗癫痫预防性用药也是术后继发癫痫的独立危险因素。这部分患者首次术后未行正规抗癫痫预防性用药的主要原因为医源性的，患者的依从性也是原因之一，但本组患者医源性占主要因数，是医师未详细的为这类患者制定 AEDs 治疗计划。所以，对于这类损伤的患者 AEDs 治疗计划应从首次外伤后即开始，神经外科医师应加强这一意识，而不能在患者出现癫痫发作之后再开始 AEDs 治疗，这也是为了减少二次修补术后继发癫痫。
3.4 颅骨缺损面积
本组患者颅骨缺损面积均>5 cm×5 cm，缺损面积>10 cm×12 cm 有 28 例，其中 11 例继发癫痫，其它面积则有 10 例。去骨瓣面积的大小与患者病情、首次手术医师的术前判断和手术方式有直接关系，颅骨缺损面积越大对同侧脑皮层特别是中央区的干扰也就越大，修补术后与继发癫痫有一定相关性。修补术前有 8 例患者继发癫痫，修补术后 4 例仍有发作。但统计分析发现，并不是术后继发癫痫的独立危险因素[13, 14]。
3.5 不恰当的局部悬吊硬膜
本组修补术中硬膜悬吊 27 例，术后有 16 例继发癫痫。主要是减压窗凹陷严重的病例。二次修补手术骨窗周边已然黏连，一般均不用悬吊，术中悬吊的部位多在修补窗中央，主要是为防止修补窗与钛网的空腔形成硬膜外血肿，但这种不恰当的悬吊可能牵拉已黏连的局部脑灰质，从而改变脑组织局部形态，形成致痫灶[15]。统计分析发现，术中不恰当悬吊硬膜是术后癫痫发作的独立危险因素。为了防止形成硬膜外血肿的手段不应是悬吊，而尤为重要的应该是术中各层特别是剥离肌肉层的严格止血。
3.6 修补术中使用电刀
本组有 49 例，13 例继发癫痫。可能与手术者剥离肌肉的习惯、深浅和电刀的输出功率大小有关。修补术中脑膜有破裂 29 例，9 例继发癫痫，可能与手术者的剥离肌瓣的方式方法有关。手术操作时间>3 h 有 48 例，17 例继发癫痫。虽以上这些因素有所差异，也有文献报道其术后继发癫痫具有相关性[16-19]，但本研究发现其并不是术后继发癫痫的独立危险因素。
我们在回顾颅骨修补术患者的资料时还发现一个有趣的现象，有 4 例患者修补术前经正规抗癫痫预防性用药仍有继发癫痫发生，但在颅骨修补术后随访的 6 个月时未再有癫痫发作，具体原因不明，可能与恢复了正常颅脑结构和颅内压有关，有待进一步研究。
综上，脑组织损伤后软化灶的形成、术前减压窗头皮凹陷明显的患者易发生继发癫痫，需结合合理的前期处置和二次围手术期处理等多种手段来预防术后继发癫痫，降低发病率。
