引用本文： 林海生, 戴津, 彭炳蔚, 朱海霞, 李小晶, 王秀英, 李嘉铃, 石凯丽, 高媛媛, 陈文雄. 拉考沙胺添加治疗儿童及青少年难治性癫痫的临床分析. 癫痫杂志, 2024, 10(5): 404-410. doi: 10.7507/2096-0247.202407002 复制
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，在全球的年发病率约为 50/100 000，患病率为 700/100 000，影响约0.5%～1% 的儿童[1]。其中多达30%的癫痫患儿在正确选择应用且能耐受的两种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs），仍未能达到持续无发作的，称为为难治性癫痫[2，3]。新型ASMs因其新的作用机制、更好的耐受性，合适的单独或添加可能有效帮助治疗儿童难治性癫痫。拉考沙胺（Lacosamide，LCM）属于第三代ASMs，2018年11月在中国上市，可选择性增强电压门控钠通道的慢失活而发挥其抗癫痫作用[4]，用于成人、青少年、4岁及以上儿童癫痫患者部分发作性癫痫的单药或添加治疗。2021年10月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准LCM扩展适应于1个月以上的婴儿。2023年《临床诊疗指南•癫痫病学分册（2023修订版）》推荐LCM为局灶性发作一线药物及添加药物、全面强直-阵挛添加药物[3]。由于LCM独特的作用机制，适合与多种ASMs联合使用，国外已用于难治性癫痫的添加治疗，且取得良好的疗效[5]。国内除新疆地区Zhao等[6]对儿童及青少年也有LCM相关的研究，也提示LCM有较好疗效及安全性，但总体上已发表的研究不多。本研究通过报道LCM添加治疗儿童难治性癫痫的疗效及不良反应，为临床用药提供一定参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2020年1月—2023年3月在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心神经内科就诊的癫痫患者，末次随访时间截止2024年3月。从中选取病例资料完整、符合入组标准药物难治性癫痫患者85例。所有患者均经视频脑电图（Video electroencephalogram，VEEG）、头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）检查，且随访12个月， 在入组后的3、 6、 12个月的随访都记录患者依从性及临床发作情况、ASMs治疗的反应、及发作频率。该研究获得广州医科大学附属妇女儿童医疗中心医学伦理委员会审核批准（275A01）及所有患儿监护人知情同意。
1.1.1 纳入标准
① 所有患儿均行脑电图、头颅MRI、心电图、肝肾功能、血糖、电解质等检查；② 癫痫诊断采用2014年国际抗癫痫联盟（International League against Epilepsy，ILAE）癫痫临床实用性定义的诊断标准[3]。 依照2010年ILAE关于发作分类诊断标准确定患者的发作类型，并鉴别是否符合相关的癫痫综合征；③ 参考ILAE初次单药治疗癫痫指南，给予合理ASMs治疗。癫痫患儿对药物治疗反应性的定义参照目前国际研究的标准[7]。药物难治性癫痫的定义按患者发作类型正确使用≥2种对该发作类型有效且能耐受的ASMs，单药前、后分别使用或联合使用，仍有在使用该药前最长发作间期的3倍时间或12个月内有发作者；④ 入组患者年龄 1月龄～17岁。
1.1.2 排除标准
① 选药不符合ILAE指南，家人及患儿依从性差，用药不当者；②有心律失常，如Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞者；③ 对LCM或药品中任何辅料过敏者。
1.2 研究方案
患儿在常规使用 ASMs 药物基础上，癫痫发作仍未控制，通过自身对照研究，口服 LCM（片剂或口服液），治疗剂量2～12 mg/（kg·d），观察3、 6、12个月，并进行随访，对比观察使用 LCM 前后的癫痫发作频次、症状持续时间、脑电图改善情况及不良反应。LCM终止加量的原则是根据临床判断治疗有效、发作增加或出现严重的不良反应。
1.3 观察指标
1.3.1 治疗效果
经过药物剂量调整期，在达到最佳有效剂量（即最佳疗效）后应对患者观察至少12个月。以添药治疗前3个月内患儿平均发作次数为基线，观察治疗后3、6、12个月患儿癫痫发作频率的变化。判断为有效的标准：接受治疗后未再出现发作或发作频次减少50%～99%；无效：发作频次减少<50%或加重。
1.3.2 安全性及不良反应
患儿服药期间间隔半年采集静脉血检测肝、肾功能、电解质，以及行心电图检查，观察并记录患儿治疗期间相关不良反应发生的情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS21.0软件包管理全部数据，计量资料以均数±标准差（
±s）表示；两组样本均数的比较用独立样本t检验或配对样本t检验；多个总体率之间的比较用χ2检验；运用广义估计方程分析评估LCM对癫痫治疗的效果，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的一般资料
共纳入85例患者，其中男50例（58.82%）、女35例（41.18%），年龄6月龄～15岁，人口统计学和临床数据汇总详见表1。首次诊断癫痫时的年龄（3.43±3.04）岁，接受LCM治疗时的平均年龄为（6.90±3.61）岁，1月龄～4岁22例（25.88%），>4～8岁33例（38.82%），>8岁30例（35.29%）。 添加LCM治疗前所有患者均使用过2 种或2 种以上ASMs，其中41例（48.24%）使用过2～3 种ASMs， 44例（51.76%）使用过4种以上ASMs。入组患者基线状态使用1～4种ASMs，联合用药使用最多的3种药物分别是丙戊酸钠54例（63.53%）、左乙拉西坦41例（48.24%）和奥卡西平24例（28.24%）。 LCM 维持剂量（5.14±2.41）mg/（kg·d），其中1月龄～4岁LCM 维持剂量（5.81±2.71）mg/（kg·d），>4～8岁LCM维持剂量（5.50±2.46）mg/（kg·d），>8岁LCM 维持剂量（4.27±1.88）mg/（kg·d）。本次研究病例中仅有局灶性发作的患儿35例，12例患儿仅有全面性发作、31例患儿兼有局灶性及全面性发作、7例患儿发作类型不能分类。根据临床发作类型及脑电图符合癫痫综合征的有13例（West综合征1例、Lennox-Gastaut综合征3例、Dravet综合征4例、癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波4例、发热感染相关性癫痫综合征伴超级难治性癫痫1例），另外继发脑炎后癫痫11例、VNS术后的4例、神经纤维瘤病Ⅰ型1例、脑灰质异位症2例、大脑皮层发育不良1例、巨脑回1例、合并精神运动发育迟滞27例；基因检测后明确基因相关性癫痫10例、2例为染色体微缺失；曾经使用生酮饮食10例。
表1
患者基本情况［n（%），
±s］
2.2 患儿添加使用 LCM后的临床疗效
添加LCM治疗3个月后发作减少50%以上的患儿31例，治疗的有效率为36.47%；添加LCM治疗6个月后发作减少50%以上的患儿36例，治疗的有效率为42.35%；添加LCM治疗12个月后发作减少50%以上的患儿35例，治疗的有效率为41.18%。详见图1。添加LCM治疗12个月后完全无发作的病例有22例，完全控制率达25.88%。
图1
添加治疗后3、6、12个月的有效率
广义估计方程分析显示，χ2=8.796，P=0.032，表明不同时间点下癫痫发作频率差异均有统计学意义，通过进一步两两比较得知，相比于基线，治疗3、6、12个月癫痫发作频率均有下降，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表2。分析显示LCM药物的使用可一定程度上降低癫痫发作频率，对控制本组难治性癫痫患者具有一定的效果。
表2
治疗3、6、12月癫痫平均发作频率变化
本研究患者在LCM治疗后对85例儿童和青少年进行了至少12个月的随访。LCM的平均维持剂量为（5.14±2.41） mg/（kg·d）。在12个月内的随访中，27例患者停止了LCM治疗， 3、6、12个月时的保留率分别为75.3%、70.6%、63.5%。详见图2。
图2
患者使用LCM治疗后12个月内的保留率
将85例患者根据治疗是否有效分为两组，包括有效组（n=35）和无效组（n=50）。经统计t检验或χ2检验显示，有效组和无效组在年龄、体重、首次诊断癫痫时的年龄、进入研究时的癫痫持续时间、基线时联用的ASMs数量、受试者使用的ASMs、LCM维持剂量、发作类型、是否热性惊厥起病等方面均无统计学差异（P>0.05），详见表3。
表3
患者临床治疗情况（基线数据组间差异性分析）［n（%）］
2.3 不良反应
本组患者发生不良反应10例，分别是头晕3例，头痛、恶心、腹痛、睡眠不佳、皮肤瘙痒、步态不稳、过敏各1例，不良反应发生率11.76%；因不良反应而停药4例，分别是头晕、皮肤瘙痒、步态不稳和过敏各1例，因不良反应停药率4.71%。出现不良反应的患者中有效组的病例占4例，仅表现为头晕和睡眠不佳，其基线状态有2～3种ASMs；而无效组的病例占6例，其基线状态有1～3种ASMs。在整个LCM治疗期间，定期复查肝肾功能、电解质（钠、钾、钙）及心电图等均在正常范围，没有出现死亡或严重不良事件，多数不良反应表现轻微，基本可耐受，不需要特殊处理，未影响用药。
3 讨论
目前儿童癫痫的治疗手段主要有药物、手术及生酮饮食，其中以抗癫痫发作药物为主要的治疗方式[3]。尽管近几十年来研制出奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪等ASMs，但仍有相当一部分患儿癫痫发作控制不佳。拉考沙胺为新一类的功能性氨基酸，作为新型的ASMs，已被FDA批准及《临床诊疗指南•癫痫病分册（2023修订版）》推荐用于局灶性或继发全身性癫痫的治疗[3]。目前的研究表明拉考沙胺的抗癫痫机制包括调节钠离子通道的缓慢失活，调节CRMP-2蛋白介导的神经信号传导[8]。国外已有相关报道[9]显示拉考沙胺对一般的癫痫患儿治疗疗效较佳，而且对难治性癫痫的添加治疗也有良好的疗效[10]。本组患儿添加LCM后1年的总有效率为41.18%，显示拉考沙胺在难治性癫痫方面的显著疗效。
本研究通过对临床数据的分析，发现丙戊酸钠、左乙拉西坦和奥卡西平是本组患者内最常使用的3种ASMs，提示这些药物在治疗难治性癫痫患者中在药效及安全性方面具有一定优势。其中丙戊酸钠是一种传统的广谱ASMs，它具有多重的抗癫痫机制[11]，包括促进大脑中γ-氨基丁酸形成，抑制γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）降解，抑制兴奋性递质N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA），阻断电压门控的钠离子通道，阻断钙离子通道等。左乙拉西坦是第二代的ASMs，其作用靶点突触囊泡蛋白2A，也是一种新型广谱ASMs，且具有良好耐受性[12]。奥卡西平是传统的钠离子通道阻滞剂，主要通过抑制神经元反复放电和减少突触对兴奋冲动，以减轻大脑神经元过度兴奋。此外奥卡西平也能够提高钾离子传导性，抑制钙通道减低钙离子内流，减弱谷氨酸能的传导，最终发挥抗癫痫作用[13]。这三种ASMs的共同特点是作用机制独特，而且药效较强，因此成为难治性癫痫之前治疗经常选用的一些药物。作为添加药物的LCM，主要经肾脏排泄，其中约40%以原型，30%通过肝脏细胞色素P450（特别是CYP2C19）代谢生成无活性的O-去甲基代谢物排出，但其无肝酶诱导或抑制作用，故很少与其他ASMs发生相互作用[14]。因此，LCM在作用机制及代谢方面的特点，使其与其他ASMs联用容易产生协调作用。
本研究对患者进行局灶性发作、全面性发作、局灶兼全面性发作及未明分类发作分类，虽然有效组较无效组在局灶兼全面性发作例数上稍多，但没有统计学意义。同样国内冯杰等[15]研究41例难治性癫痫儿童在拉考沙胺治疗后，未发现局灶性难治性癫痫发作与全面性难治性癫痫发作的疗效之间的差异有统计学意义。
本组患者根据发作类型及脑电图特点其中13例符合癫痫综合征分类，其中1例为West综合征、1例FIRES综合征、3例Lennox-Gastaut综合征、4例Dravet综合征、4例癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波（Epileptic encephalopathy with continuous spike and waves during slow wave sleep，CSWS）。在这些患者里，4例中的CSWS有3例使用LCM后疗效较佳。在一个关于LCM作为添加治疗儿童和青少年难治性局灶性癫痫及癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）发作频率的系统性综述里报道提示其治疗效果也是较佳的，该组病例中8例CSWS的6例观察6个月后睡眠中异常放电指数减少超过50%[16]。CSWS的脑电图特点是在慢波睡眠期呈ESES状态，LCM能选择性增强钠通道慢失活，因此对频繁异常放电的患儿比较有效。本组的West综合征、Lennox-Gastaut综合征及Dravet综合征对添加LCM疗效不佳，一般来讲West综合征的主要发作类型是痉挛发作，而Lennox-Gastaut综合征常见的发作类型有强直发作、不典型失神及失张力发作[3]，Dravet综合征一般也有肌阵挛和不典型失神发作[3]，提示LCM对这些综合征的主要发作类型如痉挛发作、强直发作、不典型失神、失张力发作、肌阵挛发作等效果不佳。LCM对上述综合征及发作类型的疗效仍有部分争议，比如Miskin等[17]回顾性分析了接受LCM添加治疗的儿童难治性全面性癫痫患者，其中对8例Lennox-Gastaut综合征的有效率达87.5%，与本研究的结果不同。由于本组患儿里符合癫痫综合征的例数偏少，LCM对一些特殊的癫痫综合征的疗效仍有待更多的临床数据证实，其作用机制及适用范围还有待进一步的研究。
LCM有较好的耐受性，文献报道常见不良反应包括头痛、头晕、恶心、烦躁、胃痛、嗜睡、呕吐、行为改变等，常常在剂量递增期出现，治疗后期大部分患者均能耐受[18，19]，目前资料显示 LCM 对患者体重无影响，没有严重的危及生命的心脏不良反应[20]。本组患儿的不良反应总体也是较少（占11.76%），因不良反应而停药4例，分别出现头晕、皮肤瘙痒、步态不稳和过敏，因不良反应停药率4.71%。在整个LCM治疗期间，定期复查肝肾功能、电解质及心电图等均在正常范围，没有出现死亡或严重不良事件的报告，多数不良反应表现轻微，如头晕、头痛、恶心、腹痛、睡眠不佳，基本可耐受，不需要特殊处理，未影响用药。因此本组患儿的12个月保留率也达到了63.5%。
综上所述，LCM对难治性癫痫有较佳的疗效，其中包括对某些癫痫综合征如CSWS的疗效较显著，并且它的也有较好的耐受性和安全性，是难治性癫痫治疗又一安全且有效的选择。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，在全球的年发病率约为 50/100 000，患病率为 700/100 000，影响约0.5%～1% 的儿童[1]。其中多达30%的癫痫患儿在正确选择应用且能耐受的两种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs），仍未能达到持续无发作的，称为为难治性癫痫[2，3]。新型ASMs因其新的作用机制、更好的耐受性，合适的单独或添加可能有效帮助治疗儿童难治性癫痫。拉考沙胺（Lacosamide，LCM）属于第三代ASMs，2018年11月在中国上市，可选择性增强电压门控钠通道的慢失活而发挥其抗癫痫作用[4]，用于成人、青少年、4岁及以上儿童癫痫患者部分发作性癫痫的单药或添加治疗。2021年10月美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准LCM扩展适应于1个月以上的婴儿。2023年《临床诊疗指南•癫痫病学分册（2023修订版）》推荐LCM为局灶性发作一线药物及添加药物、全面强直-阵挛添加药物[3]。由于LCM独特的作用机制，适合与多种ASMs联合使用，国外已用于难治性癫痫的添加治疗，且取得良好的疗效[5]。国内除新疆地区Zhao等[6]对儿童及青少年也有LCM相关的研究，也提示LCM有较好疗效及安全性，但总体上已发表的研究不多。本研究通过报道LCM添加治疗儿童难治性癫痫的疗效及不良反应，为临床用药提供一定参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2020年1月—2023年3月在广州医科大学附属妇女儿童医疗中心神经内科就诊的癫痫患者，末次随访时间截止2024年3月。从中选取病例资料完整、符合入组标准药物难治性癫痫患者85例。所有患者均经视频脑电图（Video electroencephalogram，VEEG）、头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）检查，且随访12个月， 在入组后的3、 6、 12个月的随访都记录患者依从性及临床发作情况、ASMs治疗的反应、及发作频率。该研究获得广州医科大学附属妇女儿童医疗中心医学伦理委员会审核批准（275A01）及所有患儿监护人知情同意。
1.1.1 纳入标准
① 所有患儿均行脑电图、头颅MRI、心电图、肝肾功能、血糖、电解质等检查；② 癫痫诊断采用2014年国际抗癫痫联盟（International League against Epilepsy，ILAE）癫痫临床实用性定义的诊断标准[3]。 依照2010年ILAE关于发作分类诊断标准确定患者的发作类型，并鉴别是否符合相关的癫痫综合征；③ 参考ILAE初次单药治疗癫痫指南，给予合理ASMs治疗。癫痫患儿对药物治疗反应性的定义参照目前国际研究的标准[7]。药物难治性癫痫的定义按患者发作类型正确使用≥2种对该发作类型有效且能耐受的ASMs，单药前、后分别使用或联合使用，仍有在使用该药前最长发作间期的3倍时间或12个月内有发作者；④ 入组患者年龄 1月龄～17岁。
1.1.2 排除标准
① 选药不符合ILAE指南，家人及患儿依从性差，用药不当者；②有心律失常，如Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞者；③ 对LCM或药品中任何辅料过敏者。
1.2 研究方案
患儿在常规使用 ASMs 药物基础上，癫痫发作仍未控制，通过自身对照研究，口服 LCM（片剂或口服液），治疗剂量2～12 mg/（kg·d），观察3、 6、12个月，并进行随访，对比观察使用 LCM 前后的癫痫发作频次、症状持续时间、脑电图改善情况及不良反应。LCM终止加量的原则是根据临床判断治疗有效、发作增加或出现严重的不良反应。
1.3 观察指标
1.3.1 治疗效果
经过药物剂量调整期，在达到最佳有效剂量（即最佳疗效）后应对患者观察至少12个月。以添药治疗前3个月内患儿平均发作次数为基线，观察治疗后3、6、12个月患儿癫痫发作频率的变化。判断为有效的标准：接受治疗后未再出现发作或发作频次减少50%～99%；无效：发作频次减少<50%或加重。
1.3.2 安全性及不良反应
患儿服药期间间隔半年采集静脉血检测肝、肾功能、电解质，以及行心电图检查，观察并记录患儿治疗期间相关不良反应发生的情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS21.0软件包管理全部数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示；两组样本均数的比较用独立样本t检验或配对样本t检验；多个总体率之间的比较用χ2检验；运用广义估计方程分析评估LCM对癫痫治疗的效果，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 患者的一般资料
共纳入85例患者，其中男50例（58.82%）、女35例（41.18%），年龄6月龄～15岁，人口统计学和临床数据汇总详见表1。首次诊断癫痫时的年龄（3.43±3.04）岁，接受LCM治疗时的平均年龄为（6.90±3.61）岁，1月龄～4岁22例（25.88%），>4～8岁33例（38.82%），>8岁30例（35.29%）。 添加LCM治疗前所有患者均使用过2 种或2 种以上ASMs，其中41例（48.24%）使用过2～3 种ASMs， 44例（51.76%）使用过4种以上ASMs。入组患者基线状态使用1～4种ASMs，联合用药使用最多的3种药物分别是丙戊酸钠54例（63.53%）、左乙拉西坦41例（48.24%）和奥卡西平24例（28.24%）。 LCM 维持剂量（5.14±2.41）mg/（kg·d），其中1月龄～4岁LCM 维持剂量（5.81±2.71）mg/（kg·d），>4～8岁LCM维持剂量（5.50±2.46）mg/（kg·d），>8岁LCM 维持剂量（4.27±1.88）mg/（kg·d）。本次研究病例中仅有局灶性发作的患儿35例，12例患儿仅有全面性发作、31例患儿兼有局灶性及全面性发作、7例患儿发作类型不能分类。根据临床发作类型及脑电图符合癫痫综合征的有13例（West综合征1例、Lennox-Gastaut综合征3例、Dravet综合征4例、癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波4例、发热感染相关性癫痫综合征伴超级难治性癫痫1例），另外继发脑炎后癫痫11例、VNS术后的4例、神经纤维瘤病Ⅰ型1例、脑灰质异位症2例、大脑皮层发育不良1例、巨脑回1例、合并精神运动发育迟滞27例；基因检测后明确基因相关性癫痫10例、2例为染色体微缺失；曾经使用生酮饮食10例。
表1
患者基本情况［n（%），±s］
2.2 患儿添加使用 LCM后的临床疗效
添加LCM治疗3个月后发作减少50%以上的患儿31例，治疗的有效率为36.47%；添加LCM治疗6个月后发作减少50%以上的患儿36例，治疗的有效率为42.35%；添加LCM治疗12个月后发作减少50%以上的患儿35例，治疗的有效率为41.18%。详见图1。添加LCM治疗12个月后完全无发作的病例有22例，完全控制率达25.88%。
图1
添加治疗后3、6、12个月的有效率
广义估计方程分析显示，χ2=8.796，P=0.032，表明不同时间点下癫痫发作频率差异均有统计学意义，通过进一步两两比较得知，相比于基线，治疗3、6、12个月癫痫发作频率均有下降，差异具有统计学意义（P<0.05），详见表2。分析显示LCM药物的使用可一定程度上降低癫痫发作频率，对控制本组难治性癫痫患者具有一定的效果。
表2
治疗3、6、12月癫痫平均发作频率变化
本研究患者在LCM治疗后对85例儿童和青少年进行了至少12个月的随访。LCM的平均维持剂量为（5.14±2.41） mg/（kg·d）。在12个月内的随访中，27例患者停止了LCM治疗， 3、6、12个月时的保留率分别为75.3%、70.6%、63.5%。详见图2。
图2
患者使用LCM治疗后12个月内的保留率
将85例患者根据治疗是否有效分为两组，包括有效组（n=35）和无效组（n=50）。经统计t检验或χ2检验显示，有效组和无效组在年龄、体重、首次诊断癫痫时的年龄、进入研究时的癫痫持续时间、基线时联用的ASMs数量、受试者使用的ASMs、LCM维持剂量、发作类型、是否热性惊厥起病等方面均无统计学差异（P>0.05），详见表3。
表3
患者临床治疗情况（基线数据组间差异性分析）［n（%）］
2.3 不良反应
本组患者发生不良反应10例，分别是头晕3例，头痛、恶心、腹痛、睡眠不佳、皮肤瘙痒、步态不稳、过敏各1例，不良反应发生率11.76%；因不良反应而停药4例，分别是头晕、皮肤瘙痒、步态不稳和过敏各1例，因不良反应停药率4.71%。出现不良反应的患者中有效组的病例占4例，仅表现为头晕和睡眠不佳，其基线状态有2～3种ASMs；而无效组的病例占6例，其基线状态有1～3种ASMs。在整个LCM治疗期间，定期复查肝肾功能、电解质（钠、钾、钙）及心电图等均在正常范围，没有出现死亡或严重不良事件，多数不良反应表现轻微，基本可耐受，不需要特殊处理，未影响用药。
3 讨论
目前儿童癫痫的治疗手段主要有药物、手术及生酮饮食，其中以抗癫痫发作药物为主要的治疗方式[3]。尽管近几十年来研制出奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪等ASMs，但仍有相当一部分患儿癫痫发作控制不佳。拉考沙胺为新一类的功能性氨基酸，作为新型的ASMs，已被FDA批准及《临床诊疗指南•癫痫病分册（2023修订版）》推荐用于局灶性或继发全身性癫痫的治疗[3]。目前的研究表明拉考沙胺的抗癫痫机制包括调节钠离子通道的缓慢失活，调节CRMP-2蛋白介导的神经信号传导[8]。国外已有相关报道[9]显示拉考沙胺对一般的癫痫患儿治疗疗效较佳，而且对难治性癫痫的添加治疗也有良好的疗效[10]。本组患儿添加LCM后1年的总有效率为41.18%，显示拉考沙胺在难治性癫痫方面的显著疗效。
本研究通过对临床数据的分析，发现丙戊酸钠、左乙拉西坦和奥卡西平是本组患者内最常使用的3种ASMs，提示这些药物在治疗难治性癫痫患者中在药效及安全性方面具有一定优势。其中丙戊酸钠是一种传统的广谱ASMs，它具有多重的抗癫痫机制[11]，包括促进大脑中γ-氨基丁酸形成，抑制γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）降解，抑制兴奋性递质N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA），阻断电压门控的钠离子通道，阻断钙离子通道等。左乙拉西坦是第二代的ASMs，其作用靶点突触囊泡蛋白2A，也是一种新型广谱ASMs，且具有良好耐受性[12]。奥卡西平是传统的钠离子通道阻滞剂，主要通过抑制神经元反复放电和减少突触对兴奋冲动，以减轻大脑神经元过度兴奋。此外奥卡西平也能够提高钾离子传导性，抑制钙通道减低钙离子内流，减弱谷氨酸能的传导，最终发挥抗癫痫作用[13]。这三种ASMs的共同特点是作用机制独特，而且药效较强，因此成为难治性癫痫之前治疗经常选用的一些药物。作为添加药物的LCM，主要经肾脏排泄，其中约40%以原型，30%通过肝脏细胞色素P450（特别是CYP2C19）代谢生成无活性的O-去甲基代谢物排出，但其无肝酶诱导或抑制作用，故很少与其他ASMs发生相互作用[14]。因此，LCM在作用机制及代谢方面的特点，使其与其他ASMs联用容易产生协调作用。
本研究对患者进行局灶性发作、全面性发作、局灶兼全面性发作及未明分类发作分类，虽然有效组较无效组在局灶兼全面性发作例数上稍多，但没有统计学意义。同样国内冯杰等[15]研究41例难治性癫痫儿童在拉考沙胺治疗后，未发现局灶性难治性癫痫发作与全面性难治性癫痫发作的疗效之间的差异有统计学意义。
本组患者根据发作类型及脑电图特点其中13例符合癫痫综合征分类，其中1例为West综合征、1例FIRES综合征、3例Lennox-Gastaut综合征、4例Dravet综合征、4例癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波（Epileptic encephalopathy with continuous spike and waves during slow wave sleep，CSWS）。在这些患者里，4例中的CSWS有3例使用LCM后疗效较佳。在一个关于LCM作为添加治疗儿童和青少年难治性局灶性癫痫及癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）发作频率的系统性综述里报道提示其治疗效果也是较佳的，该组病例中8例CSWS的6例观察6个月后睡眠中异常放电指数减少超过50%[16]。CSWS的脑电图特点是在慢波睡眠期呈ESES状态，LCM能选择性增强钠通道慢失活，因此对频繁异常放电的患儿比较有效。本组的West综合征、Lennox-Gastaut综合征及Dravet综合征对添加LCM疗效不佳，一般来讲West综合征的主要发作类型是痉挛发作，而Lennox-Gastaut综合征常见的发作类型有强直发作、不典型失神及失张力发作[3]，Dravet综合征一般也有肌阵挛和不典型失神发作[3]，提示LCM对这些综合征的主要发作类型如痉挛发作、强直发作、不典型失神、失张力发作、肌阵挛发作等效果不佳。LCM对上述综合征及发作类型的疗效仍有部分争议，比如Miskin等[17]回顾性分析了接受LCM添加治疗的儿童难治性全面性癫痫患者，其中对8例Lennox-Gastaut综合征的有效率达87.5%，与本研究的结果不同。由于本组患儿里符合癫痫综合征的例数偏少，LCM对一些特殊的癫痫综合征的疗效仍有待更多的临床数据证实，其作用机制及适用范围还有待进一步的研究。
LCM有较好的耐受性，文献报道常见不良反应包括头痛、头晕、恶心、烦躁、胃痛、嗜睡、呕吐、行为改变等，常常在剂量递增期出现，治疗后期大部分患者均能耐受[18，19]，目前资料显示 LCM 对患者体重无影响，没有严重的危及生命的心脏不良反应[20]。本组患儿的不良反应总体也是较少（占11.76%），因不良反应而停药4例，分别出现头晕、皮肤瘙痒、步态不稳和过敏，因不良反应停药率4.71%。在整个LCM治疗期间，定期复查肝肾功能、电解质及心电图等均在正常范围，没有出现死亡或严重不良事件的报告，多数不良反应表现轻微，如头晕、头痛、恶心、腹痛、睡眠不佳，基本可耐受，不需要特殊处理，未影响用药。因此本组患儿的12个月保留率也达到了63.5%。
综上所述，LCM对难治性癫痫有较佳的疗效，其中包括对某些癫痫综合征如CSWS的疗效较显著，并且它的也有较好的耐受性和安全性，是难治性癫痫治疗又一安全且有效的选择。
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